Description du projet
Explorer le rôle de la sérotonine dans la plasticité synaptique du cortex préfrontal
La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un neurotransmetteur important dans le cerveau et la périphérie. Le cortex préfrontal est essentiel pour le contrôle descendant des processus exécutifs d’ordre supérieur tels que l’apprentissage, la mémoire de travail et la flexibilité cognitive. Il exprime cinq types de sous-types de récepteurs 5-HT. Des données probantes confirment l’existence d’un lien entre la modulation sérotoninergique dysfonctionnelle et les déficits de la mémoire de travail, mais les mécanismes cellulaires ne demeurent inconnus. Le projet PIANISM, financé par l’UE, étudie le rôle des 5-HT dans la formation de la mémoire de travail. L’équipe manipule des cellules dans des tranches de cerveau et mesure les effets sur l’activité synaptique caractéristique qui, pense-t-on, sous-tend la formation de la mémoire dans le cortex préfrontal. Les résultats pourraient s’avérer importants pour des cibles thérapeutiques destinées à traiter les déficits de la mémoire de travail fréquents dans certaines maladies neurodégénératives et la schizophrénie.
Objectif
The prefrontal cortex (PFC) is essential for higher cognitive tasks such as learning, decision making and, in particular, working memory (WM). To fulfill these tasks, PFC neurons express several serotonin (5HT) receptor subtypes that are modulated by a high density of serotonergic axons projected from the raphe nuclei. Alterations of the neuronal mechanisms within PFC lead to an impaired top-down regulation, causing cognitive dysfunctions in mental disorders such as schizophrenia. A key cellular mechanism related to WM formation and maintenance in the PFC is sustained action potential firing of neurons that outlasts the initial excitatory drive. Persistent firing is likely enabled by synaptic networks and intracellular ionic mechanisms, including voltage sensitive sodium and calcium inward currents or G-Protein-coupled receptor mediated TRPC/ CAN currents. Moreover, experimental data supports a link between dysfunctional serotonergic modulation in the PFC and WM deficits, but yet, the underlying mechanisms are poorly understood. Here, I plan to gain a mechanistic understanding of the serotonergic modulation of WM at the cellular level including the link between 5HT receptor activity and prefrontal cellular circuits dependent WM formation and the role of 5HT in WM-related persistent firing. I will perform patch-clamp electrophysiology and optical voltage imaging (genetically encoded voltage indicators) of prefrontal pyramidal and GABAergic cells (PV-, SST-, VIP-subtypes) in acute slices from naïve and WM deficient mice (chronic ketamine model of schizophrenia), and examine how the activity of these cell types are modulated by optogenetically and pharmacologically controlled 5HT signalling. These experiments aim to understand the serotonergic transmission and intrinsic properties within the PFC involved in WM formation, maintenance and deficiency. Better understanding of these mechanisms will help to develop new and specific therapeutic targets for WM deficiencies.
Champ scientifique
Mots‑clés
Programme(s)
Régime de financement
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
NW1 1AT London
Royaume-Uni