Descrizione del progetto
Analizzare il ruolo della serotonina nella plasticità sinaptica nella corteccia prefrontale
La serotonina o 5-idrossitriptamina (5-HT) è un importante neurotrasmettitore cerebrale e periferico. La corteccia prefrontale è essenziale per il controllo dall’alto verso il basso di processi esecutivi di ordine superiore quali l’apprendimento, la memoria di lavoro e la flessibilità cognitiva ed esprime cinque tipi di sottotipi del recettore 5-HT. Le prove supportano un legame tra modulazione serotoninergica disfunzionale e deficit della memoria di lavoro, ma i meccanismi cellulari non sono noti. Il progetto PIANISM, finanziato dall’UE, sta approfondendo il ruolo del 5-HT nella formazione della memoria di lavoro. Il team sta manipolando le cellule nelle sezioni cerebrali, misurandone gli effetti sulla caratteristica attività sinaptica che si ritiene sia alla base della formazione della memoria nella corteccia prefrontale. L’intuizione potrebbe essere importante per i bersagli terapeutici nel trattamento dei deficit della memoria di lavoro comuni in alcune malattie neurodegenerative e nella schizofrenia.
Obiettivo
The prefrontal cortex (PFC) is essential for higher cognitive tasks such as learning, decision making and, in particular, working memory (WM). To fulfill these tasks, PFC neurons express several serotonin (5HT) receptor subtypes that are modulated by a high density of serotonergic axons projected from the raphe nuclei. Alterations of the neuronal mechanisms within PFC lead to an impaired top-down regulation, causing cognitive dysfunctions in mental disorders such as schizophrenia. A key cellular mechanism related to WM formation and maintenance in the PFC is sustained action potential firing of neurons that outlasts the initial excitatory drive. Persistent firing is likely enabled by synaptic networks and intracellular ionic mechanisms, including voltage sensitive sodium and calcium inward currents or G-Protein-coupled receptor mediated TRPC/ CAN currents. Moreover, experimental data supports a link between dysfunctional serotonergic modulation in the PFC and WM deficits, but yet, the underlying mechanisms are poorly understood. Here, I plan to gain a mechanistic understanding of the serotonergic modulation of WM at the cellular level including the link between 5HT receptor activity and prefrontal cellular circuits dependent WM formation and the role of 5HT in WM-related persistent firing. I will perform patch-clamp electrophysiology and optical voltage imaging (genetically encoded voltage indicators) of prefrontal pyramidal and GABAergic cells (PV-, SST-, VIP-subtypes) in acute slices from naïve and WM deficient mice (chronic ketamine model of schizophrenia), and examine how the activity of these cell types are modulated by optogenetically and pharmacologically controlled 5HT signalling. These experiments aim to understand the serotonergic transmission and intrinsic properties within the PFC involved in WM formation, maintenance and deficiency. Better understanding of these mechanisms will help to develop new and specific therapeutic targets for WM deficiencies.
Campo scientifico
Parole chiave
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinatore
NW1 1AT London
Regno Unito