Projektbeschreibung
Untersuchung der Rolle von Serotonin bei der neuronalen Plastizität im präfrontalen Cortex
Serotonin oder 5-Hydroxytryptamin (5-HT) ist ein wichtiger Neurotransmitter im Gehirn und im peripheren Nervensystem. Der präfrontale Cortex ist für die Top-down-Kontrolle von Exekutivprozessen höherer Ordnung wie Lernen, Arbeitsgedächtnis und kognitive Flexibilität von wesentlicher Bedeutung und enthält fünf Arten von 5-HT-Rezeptor-Subtypen. Es gibt Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen gestörter serotonerger Modulation und Arbeitsgedächtnisdefiziten, aber die zellulären Mechanismen sind nicht bekannt. Das EU-finanzierte Projekt PIANISM untersucht die Rolle von 5-HT bei der Bildung des Arbeitsgedächtnisses. Das Team manipuliert Zellen in Hirnschnitten und misst die Auswirkungen auf die charakteristische synaptische Aktivität, welche die Ursache für die Gedächtnisbildung im präfrontalen Cortex sein könnte. Das Wissen könnte für therapeutische Ziele wichtig sein, um Arbeitsgedächtnisdefizite zu behandeln, die bei einigen neurodegenerativen Erkrankungen und Schizophrenie häufig sind.
Ziel
The prefrontal cortex (PFC) is essential for higher cognitive tasks such as learning, decision making and, in particular, working memory (WM). To fulfill these tasks, PFC neurons express several serotonin (5HT) receptor subtypes that are modulated by a high density of serotonergic axons projected from the raphe nuclei. Alterations of the neuronal mechanisms within PFC lead to an impaired top-down regulation, causing cognitive dysfunctions in mental disorders such as schizophrenia. A key cellular mechanism related to WM formation and maintenance in the PFC is sustained action potential firing of neurons that outlasts the initial excitatory drive. Persistent firing is likely enabled by synaptic networks and intracellular ionic mechanisms, including voltage sensitive sodium and calcium inward currents or G-Protein-coupled receptor mediated TRPC/ CAN currents. Moreover, experimental data supports a link between dysfunctional serotonergic modulation in the PFC and WM deficits, but yet, the underlying mechanisms are poorly understood. Here, I plan to gain a mechanistic understanding of the serotonergic modulation of WM at the cellular level including the link between 5HT receptor activity and prefrontal cellular circuits dependent WM formation and the role of 5HT in WM-related persistent firing. I will perform patch-clamp electrophysiology and optical voltage imaging (genetically encoded voltage indicators) of prefrontal pyramidal and GABAergic cells (PV-, SST-, VIP-subtypes) in acute slices from naïve and WM deficient mice (chronic ketamine model of schizophrenia), and examine how the activity of these cell types are modulated by optogenetically and pharmacologically controlled 5HT signalling. These experiments aim to understand the serotonergic transmission and intrinsic properties within the PFC involved in WM formation, maintenance and deficiency. Better understanding of these mechanisms will help to develop new and specific therapeutic targets for WM deficiencies.
Wissenschaftliches Gebiet
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MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordinator
NW1 1AT London
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