Opis projektu
Badanie wpływu serotoniny na plastyczność synaptyczną w korze przedczołowej mózgu
Serotonina, czyli 5-hydroksytryptamina (5-HT), jest ważnym neuroprzekaźnikiem w mózgu oraz układzie nerwowym. Z kolei kora przedczołowa odgrywa kluczową rolę w kontrolowaniu procesów wykonawczych wyższego rzędu, takich jak uczenie się, pamięć robocza czy elastyczność poznawcza. Obszar ten wydziela pięć różnych receptorów 5-HT. Dowody naukowe potwierdzają słuszność hipotezy mówiącej, że nieprawidłowości w modulacji serotoniny są połączone z problemami z pamięcią roboczą, jednak nieznane są dokładne mechanizmy komórkowe tego procesu. W ramach finansowanego ze środków Unii Europejskiej projektu PIANISM naukowcy prowadzą badania nad rolą odgrywaną przez 5-HT w pracy pamięci roboczej. Zespół zmienia komórki w preparatach mózgu, a następnie mierzy wpływ tych zmian na charakterystyczną aktywność synaptyczną, która – według powszechnego przekonania – jest związana z powstawaniem wspomnień w korze przedczołowej. Wyniki tych badań mogą być kluczowe dla opracowania nowych sposobów leczenia problemów z pamięcią roboczą, które często występują w przypadku niektórych chorób neurodegeneracyjnych i schizofrenii.
Cel
The prefrontal cortex (PFC) is essential for higher cognitive tasks such as learning, decision making and, in particular, working memory (WM). To fulfill these tasks, PFC neurons express several serotonin (5HT) receptor subtypes that are modulated by a high density of serotonergic axons projected from the raphe nuclei. Alterations of the neuronal mechanisms within PFC lead to an impaired top-down regulation, causing cognitive dysfunctions in mental disorders such as schizophrenia. A key cellular mechanism related to WM formation and maintenance in the PFC is sustained action potential firing of neurons that outlasts the initial excitatory drive. Persistent firing is likely enabled by synaptic networks and intracellular ionic mechanisms, including voltage sensitive sodium and calcium inward currents or G-Protein-coupled receptor mediated TRPC/ CAN currents. Moreover, experimental data supports a link between dysfunctional serotonergic modulation in the PFC and WM deficits, but yet, the underlying mechanisms are poorly understood. Here, I plan to gain a mechanistic understanding of the serotonergic modulation of WM at the cellular level including the link between 5HT receptor activity and prefrontal cellular circuits dependent WM formation and the role of 5HT in WM-related persistent firing. I will perform patch-clamp electrophysiology and optical voltage imaging (genetically encoded voltage indicators) of prefrontal pyramidal and GABAergic cells (PV-, SST-, VIP-subtypes) in acute slices from naïve and WM deficient mice (chronic ketamine model of schizophrenia), and examine how the activity of these cell types are modulated by optogenetically and pharmacologically controlled 5HT signalling. These experiments aim to understand the serotonergic transmission and intrinsic properties within the PFC involved in WM formation, maintenance and deficiency. Better understanding of these mechanisms will help to develop new and specific therapeutic targets for WM deficiencies.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Koordynator
NW1 1AT London
Zjednoczone Królestwo