Description du projet
Des informations structurelles sur la régulation de l’expression génétique
L’expression génétique des cellules eucaryotes est guidée par des interactions complexes de facteurs comme les amplificateurs et les répresseurs, l’accessibilité de la chromatine et les modifications de l’ADN. L’orchestration de ces facteurs semble jouer un rôle prédominant dans les événements aléatoires, tels que les lésions de l’ADN et l’action du mécanisme de réparation de l’ADN. Le projet EPIDNA, financé par l’UE, se focalisera sur le rôle des modifications de l’ADN au sein des schémas de nucléosomes, ainsi que sur la diaphonie entre le stress oxydatif et la régulation transcriptionnelle. L’objectif est de comprendre l’ajustement des paramètres qui guident l’expression génétique, pour aider à faire la lumière sur une multitude de processus tels que le développement embryonnaire et la détermination de la destinée cellulaire.
Objectif
In eukaryotic cells, gene expression is regulated by a complex interplay between a number of factors, from large-scale chromatin accessibility to inducible enhancers or repressors to local DNA modifications, changes in nucleosome architecture and specific histone markers. These finely tuned factors coordinate embrional development, response to stimuli and changes in cell fate. At the same time, this regulatory network has to robustly accommodate random events, most notably the presence of DNA damage and the action of DNA repair factors. While recent reports suggest this interplay is not always smooth, our mechanistic understanding of the underlying processes is severely limited, highlighting the need for quantitative approaches that will yield predictive models.
In this proposal, I plan to investigate three aspects of this interplay that recently came into the spotlight. Firstly, an integrative computational and experimental approach will be used to quantify the positioning effect resulting from a range of common DNA modifications: regulatory base variants that can be used to enforce specific nucleosome patterns, and damage byproducts that would thereby interfere with DNA repair through altered exposure to the environment. Secondly, a number of transcription factors will be systematically assessed to detect ones sensitive to the presence of the most common oxidative lesion, 8-oxoguanine, to identify possible direct cross-talk between oxidative stress and transcriptional regulation at oxidative hot spots. Finally, a multiscale quantum/classical study will explore the thermodynamics, mechanism of formation and possible nucleosomal locations of covalent histone-DNA cross-links that were recently postulated to both mediate the regulatory role of 5-formylcytosine and accelerate strand scission at abasic sites.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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- sciences naturellessciences biologiquesgénétiqueADN
- sciences naturellessciences physiquesthermodynamique
- sciences naturellessciences biologiquesgénétiqueépigénétique
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Programme(s)
Appel à propositions
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) H2020-MSCA-IF-2019
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MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinateur
08028 Barcelona
Espagne