Descripción del proyecto
El mecanismo de la detención irreversible de la horquilla de replicación
La replicación del ADN es fundamental para la proliferación celular y los obstáculos que detienen este proceso conllevan la aparición de estrés de replicación que bloquea el avance de las horquillas de replicación. En respuesta a este fenómeno, las células activan la ruta del punto de control del daño en el ADN para evitar el daño en el material genético y garantizar la supervivencia celular. La función principal del mecanismo de punto de control es estabilizar las horquillas de replicación bloqueadas a fin de garantizar que la replicación prosiga después de eliminar los obstáculos. El punto de control de la cinasa Rad53 en la levadura y su homólogo humano Chk1 participan en la prevención de la detención irreversible de la horquilla de replicación y la muerte celular provocados por el estrés de replicación. El proyecto financiado con fondos europeos Irrev Fork Arrest empleará la reconstitución «in vitro» de la replicación con proteínas purificadas de levadura para identificar las proteínas y las funciones enzimáticas necesarias para promover la detención irreversible de la horquilla de replicación en ausencia de punto de control.
Objetivo
DNA replication is essential for cell proliferation. Obstacles to replication generate replication stress by stalling replication forks. In response to replication stress, cells activate the DNA damage checkpoint pathway that coordinates a cellular response to prevent DNA damage and ensure cell survival. One essential function of the checkpoint is to stabilise stalled replication forks and ensure that replication will resume after obstacles are removed. Specifically, the yeast checkpoint effector kinase Rad53 and its human counterpart Chk1 are essential to prevent irreversible replication fork arrest (IRFA), DNA damage and cell death under replication stress. A screen to identify factors required to promote IRFA has revealed a role for unrestricted recombination events in promoting IRFA. However, mechanistic studies are still required to understand how the checkpoint stabilises stalled forks and prevents IRFA. Recently, in vitro replication reconstitution with yeast purified proteins in the lab has helped uncover important mechanisms of DNA replication. I will use this system to reconstitute IRFA in vitro and determine the proteins and enzymatic activities required to promote IRFA in the absence of the checkpoint. I will then look for phosphorylation targets of Rad53 to understand how the checkpoint prevents IRFA. I will study changes at the DNA and replisome of stalled replication forks by 2D electrophoresis, mass spectrometry and cryo-EM to understand the causes of the irreversibility of IRFA. We seek to better characterise an essential function of the DNA damage checkpoint and define a new role for unrestricted recombination in promoting DNA damage. Main challenges of current cancer therapies include the appearance of surviving checkpoint-deficient cancer cells. Despite constant replication stress, it is unknown why these cells do not suffer irreversible fork arrest. Understanding IRFA could help design new therapies to target checkpoint-deficient cancer cells.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural. Véas: El vocabulario científico europeo..
- ciencias naturales ciencias biológicas genética ADN
- ciencias naturales ciencias biológicas bioquímica biomoléculas proteínas
- ciencias médicas y de la salud medicina clínica oncología
- ciencias naturales ciencias químicas electroquímica electroforesis
- ciencias naturales ciencias químicas química analítica espectrometría de masas
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Programa(s)
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
Programas de financiación plurianuales que definen las prioridades de la UE en materia de investigación e innovación.
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H2020-EU.1.3. - EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions
PROGRAMA PRINCIPAL
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H2020-EU.1.3.2. - Nurturing excellence by means of cross-border and cross-sector mobility
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Tema(s)
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Las convocatorias de propuestas se dividen en temas. Un tema define una materia o área específica para la que los solicitantes pueden presentar propuestas. La descripción de un tema comprende su alcance específico y la repercusión prevista del proyecto financiado.
Régimen de financiación
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
Régimen de financiación (o «Tipo de acción») dentro de un programa con características comunes. Especifica: el alcance de lo que se financia; el porcentaje de reembolso; los criterios específicos de evaluación para optar a la financiación; y el uso de formas simplificadas de costes como los importes a tanto alzado.
MSCA-IF-EF-ST - Standard EF
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Convocatoria de propuestas
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
Procedimiento para invitar a los solicitantes a presentar propuestas de proyectos con el objetivo de obtener financiación de la UE.
(se abrirá en una nueva ventana) H2020-MSCA-IF-2019
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Aportación financiera neta de la UE. Es la suma de dinero que recibe el participante, deducida la aportación de la UE a su tercero vinculado. Considera la distribución de la aportación financiera de la UE entre los beneficiarios directos del proyecto y otros tipos de participantes, como los terceros participantes.
NW1 1AT London
Reino Unido
Los costes totales en que ha incurrido esta organización para participar en el proyecto, incluidos los costes directos e indirectos. Este importe es un subconjunto del presupuesto total del proyecto.