Description du projet
Le mécanisme d’arrêt irréversible de la fourche de réplication
La réplication de l’ADN est essentielle à la prolifération des cellules, et les obstacles à ce processus se traduisent par un stress de réplication qui bloque les fourches de réplication. En réaction, les cellules activent la voie de contrôle des lésions de l’ADN pour prévenir celles-ci et assurer la survie des cellules. La fonction essentielle du point de contrôle est de stabiliser les fourches de réplication bloquées afin de garantir que la réplication reprendra une fois les obstacles éliminés. Le point de contrôle de la kinase Rad53 de la levure et son analogue humain Chk1 sont impliqués dans la prévention de l’arrêt irréversible de la fourche de réplication (IRFA – irreversible replication fork arrest) et de la mort cellulaire causée par le stress de la réplication. Le projet Irrev Fork Arrest, financé par l’UE, fera appel à la reconstitution de la réplication in vitro avec des protéines purifiées de levure pour déterminer les protéines et les activités enzymatiques nécessaires à la promotion de l’IRFA en l’absence du point de contrôle.
Objectif
DNA replication is essential for cell proliferation. Obstacles to replication generate replication stress by stalling replication forks. In response to replication stress, cells activate the DNA damage checkpoint pathway that coordinates a cellular response to prevent DNA damage and ensure cell survival. One essential function of the checkpoint is to stabilise stalled replication forks and ensure that replication will resume after obstacles are removed. Specifically, the yeast checkpoint effector kinase Rad53 and its human counterpart Chk1 are essential to prevent irreversible replication fork arrest (IRFA), DNA damage and cell death under replication stress. A screen to identify factors required to promote IRFA has revealed a role for unrestricted recombination events in promoting IRFA. However, mechanistic studies are still required to understand how the checkpoint stabilises stalled forks and prevents IRFA. Recently, in vitro replication reconstitution with yeast purified proteins in the lab has helped uncover important mechanisms of DNA replication. I will use this system to reconstitute IRFA in vitro and determine the proteins and enzymatic activities required to promote IRFA in the absence of the checkpoint. I will then look for phosphorylation targets of Rad53 to understand how the checkpoint prevents IRFA. I will study changes at the DNA and replisome of stalled replication forks by 2D electrophoresis, mass spectrometry and cryo-EM to understand the causes of the irreversibility of IRFA. We seek to better characterise an essential function of the DNA damage checkpoint and define a new role for unrestricted recombination in promoting DNA damage. Main challenges of current cancer therapies include the appearance of surviving checkpoint-deficient cancer cells. Despite constant replication stress, it is unknown why these cells do not suffer irreversible fork arrest. Understanding IRFA could help design new therapies to target checkpoint-deficient cancer cells.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
CORDIS classe les projets avec EuroSciVoc, une taxonomie multilingue des domaines scientifiques, grâce à un processus semi-automatique basé sur des techniques TLN. Voir: Le vocabulaire scientifique européen.
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- sciences naturelles sciences biologiques génétique ADN
- sciences naturelles sciences biologiques biochimie biomolécule protéines
- sciences médicales et de la santé médecine clinique oncologie
- sciences naturelles sciences chimiques électrochimie électrophorèse
- sciences naturelles sciences chimiques chimie analytique spectrométrie de masse
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Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
-
H2020-EU.1.3. - EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions
PROGRAMME PRINCIPAL
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H2020-EU.1.3.2. - Nurturing excellence by means of cross-border and cross-sector mobility
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
MSCA-IF-EF-ST - Standard EF
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) H2020-MSCA-IF-2019
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
NW1 1AT London
Royaume-Uni
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.