Projektbeschreibung
Der Mechanismus des irreversiblen Replikationsgabelarrests
Die DNS-Replikation ist für die Zellfortpflanzung unerlässlich. Wird dieser Vorgang gehemmt, führt dies zu Replikationsstress, der die Replikationsgabeln blockiert. Als Reaktion darauf aktivieren Zellen das DNS-Schaden-Checkpoint-System, um Schaden an der DNS zu vermeiden und das Zellüberleben sicherzustellen. Der Checkpoint hat die wichtige Aufgabe, blockierte Replikationsgabeln zu stabilisieren, um sicherzustellen, dass die Replikation fortgesetzt wird, wenn die Hemmnisse beseitigt wurden. Die Checkpoint-Kinase Rad53 der Hefe und ihr menschliches Gegenstück Chk1 sind an der Verhinderung des irreversiblen Replikationsgabelarrests und des Zelltods aufgrund von Replikationsstress beteiligt. Das EU-finanzierte Projekt Irrev Fork Arrest wird In-vitro-Replikationsnachbildung mit hefegereinigtem Eiweiß durchführen, um die Proteine und enzymatischen Aktivitäten zu bestimmen, die zur Förderung des irreversiblen Replikationsgabelarrests in Abwesenheit des Checkpoints notwendig sind.
Ziel
DNA replication is essential for cell proliferation. Obstacles to replication generate replication stress by stalling replication forks. In response to replication stress, cells activate the DNA damage checkpoint pathway that coordinates a cellular response to prevent DNA damage and ensure cell survival. One essential function of the checkpoint is to stabilise stalled replication forks and ensure that replication will resume after obstacles are removed. Specifically, the yeast checkpoint effector kinase Rad53 and its human counterpart Chk1 are essential to prevent irreversible replication fork arrest (IRFA), DNA damage and cell death under replication stress. A screen to identify factors required to promote IRFA has revealed a role for unrestricted recombination events in promoting IRFA. However, mechanistic studies are still required to understand how the checkpoint stabilises stalled forks and prevents IRFA. Recently, in vitro replication reconstitution with yeast purified proteins in the lab has helped uncover important mechanisms of DNA replication. I will use this system to reconstitute IRFA in vitro and determine the proteins and enzymatic activities required to promote IRFA in the absence of the checkpoint. I will then look for phosphorylation targets of Rad53 to understand how the checkpoint prevents IRFA. I will study changes at the DNA and replisome of stalled replication forks by 2D electrophoresis, mass spectrometry and cryo-EM to understand the causes of the irreversibility of IRFA. We seek to better characterise an essential function of the DNA damage checkpoint and define a new role for unrestricted recombination in promoting DNA damage. Main challenges of current cancer therapies include the appearance of surviving checkpoint-deficient cancer cells. Despite constant replication stress, it is unknown why these cells do not suffer irreversible fork arrest. Understanding IRFA could help design new therapies to target checkpoint-deficient cancer cells.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Genetik DNS
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Biochemie Biomoleküle Proteine
- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Klinische Medizin Onkologie
- Naturwissenschaften Chemiewissenschaften Elektrochemie Elektrophorese
- Naturwissenschaften Chemiewissenschaften analytische Chemie Massenspektrometrie
Sie müssen sich anmelden oder registrieren, um diese Funktion zu nutzen
Wir bitten um Entschuldigung ... während der Ausführung ist ein unerwarteter Fehler aufgetreten.
Sie müssen sich authentifizieren. Ihre Sitzung ist möglicherweise abgelaufen.
Vielen Dank für Ihr Feedback. Sie erhalten in Kürze eine E-Mail zur Übermittlungsbestätigung. Wenn Sie sich für eine Benachrichtigung über den Berichtsstatus entschieden haben, werden Sie auch im Falle einer Änderung des Berichtsstatus benachrichtigt.
Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
-
H2020-EU.1.3. - EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions
HAUPTPROGRAMM
Alle im Rahmen dieses Programms finanzierten Projekte anzeigen -
H2020-EU.1.3.2. - Nurturing excellence by means of cross-border and cross-sector mobility
Alle im Rahmen dieses Programms finanzierten Projekte anzeigen
Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
MSCA-IF-EF-ST - Standard EF
Alle im Rahmen dieses Finanzierungsinstruments finanzierten Projekte anzeigen
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
(öffnet in neuem Fenster) H2020-MSCA-IF-2019
Alle im Rahmen dieser Aufforderung zur Einreichung von Vorschlägen finanzierten Projekte anzeigenKoordinator
Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
NW1 1AT London
Vereinigtes Königreich
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.