Projektbeschreibung
Genetische Determinanten für die Resistenz bei gewissen B-Zell-Lymphomen
Die Signalgebung von B-Zell-Rezeptoren ist für die normale Entwicklung von B-Zellen entscheidend. Sie unterstützt das Überleben und Wachstum bösartiger B-Zellen bei Patientinnen und Patienten mit Leukämie oder Lymphomen vom B-Zell-Typ. Der Verlust von B-Zell-Rezeptoren in Lymphom-B-Zellen führt zu einem abgeschwächten PI3K/AKT-Signalweg und zu einer veränderten Regulation der MYC-abhängigen Transkription, was zu einem „Wettbewerbsnachteil“ für die Lymphomzellen führt, denen es an B-Zell-Rezeptoren mangelt. Das EU-finanzierte Projekt BCRlossToBWinner schlägt vor, zu untersuchen, ob FOXO1-Mutationen transformierte B-Zellen gegen den Verlust von B-Zell-Rezeptoren resistent machen können, indem sie die Aktivierung von PI3K/AKT, SAPK/JNK oder anderen Signalwegen begünstigen. Diese Forschung wird dazu beitragen, neuartige Faktoren zu ermitteln, welche die Unabhängigkeit von den Signalwegen der B-Zell-Rezeptoren als therapeutische Ziele in der Behandlung von Lymphomen vom B-Zell-Typ, die gegen B-Zell-Rezeptoren-spezifische Hemmer resistent sind, unterstützen.
Ziel
Loss of B-Cell Receptor (BCR) in lymphoma B cells leads to attenuated PI3K/AKT signaling and altered Myc-dependent transcriptional output, resulting in a competitive disadvantage in BCR-deficient lymphoma cells. The acquisition of genetic events restoring signaling competence is sufficient to improve cellular fitness in BCR-deficient lymphomas. A fraction of Non-Hodgkin-B-cell lymphomas carry missense mutations in FOXO1, a transcription factor essential during B cell development, and a main target of the PI3K/AKT pathway, which relays survival signals downstream of the BCR. In preliminary studies, we found that cells with FOXO1 mutations rewire their signaling status showing a) activation of stress-activated protein kinases (SAPKs) and PI3K/AKT, b) altered responses to key upstream receptors, such as CD40 and BCR, and c) improved fitness. In this context, I propose to investigate whether FOXO1 mutations are able to provide resistance to BCR-loss in transformed B cells, by favoring the activation of PI3K/AKT, SAPK/JNK (and potentially other) signaling pathways. This hypothesis will be tested using mouse and human models that allow conditional deletion of the BCR in FOXO1 mutant B cells, determining whether expression of FOXO1 mutations is: a) sufficient to release normal B cells from BCR-dependency, and b) able to restore competitive fitness to BCR-deficient lymphomas. Moreover, combining CRISPR/Cas9 and chemical screenings, I propose to identify novel factors sustaining the growth of lymphoma cells that lost BCR expression. Overall, this research proposal will address relevant, yet unanswered questions in the biology of B cell lymphomas, providing a better understanding into the complexity of signaling competence in normal and transformed B cells, and identifying novel factors promoting independence from BCR signaling, to be exploited as therapeutic targets for the treatment of B cell lymphomas resistant to BCR-specific inhibitors.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Naturwissenschaften Biowissenschaften Biochemie Biomoleküle Proteine
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Genetik Mutation
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Schlüsselbegriffe
Schlüsselbegriffe des Projekts, wie vom Projektkoordinator angegeben. Nicht zu verwechseln mit der EuroSciVoc-Taxonomie (Wissenschaftliches Gebiet).
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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H2020-EU.1.3. - EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions
HAUPTPROGRAMM
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H2020-EU.1.3.2. - Nurturing excellence by means of cross-border and cross-sector mobility
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
(öffnet in neuem Fenster) H2020-MSCA-IF-2019
Alle im Rahmen dieser Aufforderung zur Einreichung von Vorschlägen finanzierten Projekte anzeigenKoordinator
Finanzieller Nettobeitrag der EU. Der Geldbetrag, den der Beteiligte erhält, abzüglich des EU-Beitrags an mit ihm verbundene Dritte. Berücksichtigt die Aufteilung des EU-Finanzbeitrags zwischen den direkten Begünstigten des Projekts und anderen Arten von Beteiligten, wie z. B. Dritten.
20139 Milano
Italien
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.