Descrizione del progetto
Determinanti genetici della resistenza nei linfomi a cellule B BCR-negativi
La segnalazione del recettore delle cellule B (BCR, B Cell Receptor) è cruciale per il normale sviluppo delle cellule B e sostiene la sopravvivenza, nonché la crescita, di cellule B maligne in pazienti con leucemia o linfomi a cellule B. La perdita del BCR nelle cellule B del linfoma conduce a un’attenuazione della segnalazione PI3K/AKT e a un’alterazione della regolazione trascrizionale Myc-dipendente, comportando uno svantaggio competitivo nelle cellule del linfoma prive di BCR. Il progetto BCRlossToBWinner, finanziato dall’UE, propone di indagare se le mutazioni FOXO1 siano in grado di fornire resistenza alla perdita di BCR in cellule B trasformate favorendo l’attivazione di PI3K/AKT, SAPK/JNK o altre vie di segnalazione. La ricerca contribuirà a identificare nuovi fattori per la promozione dell’indipendenza dalla segnalazione del BCR come bersaglio terapeutico per il trattamento dei linfomi a cellule B resistenti a inibitori BCR-specifici.
Obiettivo
Loss of B-Cell Receptor (BCR) in lymphoma B cells leads to attenuated PI3K/AKT signaling and altered Myc-dependent transcriptional output, resulting in a competitive disadvantage in BCR-deficient lymphoma cells. The acquisition of genetic events restoring signaling competence is sufficient to improve cellular fitness in BCR-deficient lymphomas. A fraction of Non-Hodgkin-B-cell lymphomas carry missense mutations in FOXO1, a transcription factor essential during B cell development, and a main target of the PI3K/AKT pathway, which relays survival signals downstream of the BCR. In preliminary studies, we found that cells with FOXO1 mutations rewire their signaling status showing a) activation of stress-activated protein kinases (SAPKs) and PI3K/AKT, b) altered responses to key upstream receptors, such as CD40 and BCR, and c) improved fitness. In this context, I propose to investigate whether FOXO1 mutations are able to provide resistance to BCR-loss in transformed B cells, by favoring the activation of PI3K/AKT, SAPK/JNK (and potentially other) signaling pathways. This hypothesis will be tested using mouse and human models that allow conditional deletion of the BCR in FOXO1 mutant B cells, determining whether expression of FOXO1 mutations is: a) sufficient to release normal B cells from BCR-dependency, and b) able to restore competitive fitness to BCR-deficient lymphomas. Moreover, combining CRISPR/Cas9 and chemical screenings, I propose to identify novel factors sustaining the growth of lymphoma cells that lost BCR expression. Overall, this research proposal will address relevant, yet unanswered questions in the biology of B cell lymphomas, providing a better understanding into the complexity of signaling competence in normal and transformed B cells, and identifying novel factors promoting independence from BCR signaling, to be exploited as therapeutic targets for the treatment of B cell lymphomas resistant to BCR-specific inhibitors.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
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- scienze naturali scienze biologiche biochimica biomolecole proteine
- scienze naturali scienze biologiche genetica mutazione
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Parole chiave
Parole chiave del progetto, indicate dal coordinatore del progetto. Da non confondere con la tassonomia EuroSciVoc (campo scientifico).
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Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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H2020-EU.1.3. - EXCELLENT SCIENCE - Marie Skłodowska-Curie Actions
PROGRAMMA PRINCIPALE
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H2020-EU.1.3.2. - Nurturing excellence by means of cross-border and cross-sector mobility
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
(si apre in una nuova finestra) H2020-MSCA-IF-2019
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Contributo finanziario netto dell’UE. La somma di denaro che il partecipante riceve, decurtata dal contributo dell’UE alla terza parte collegata. Tiene conto della distribuzione del contributo finanziario dell’UE tra i beneficiari diretti del progetto e altri tipi di partecipanti, come i partecipanti terzi.
20139 Milano
Italia
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.