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Understanding the impact of DNA demethylation in Motor Neuron Disorders

Descrizione del progetto

Comprensione del profilo epigenetico delle malattie del motoneurone

Le malattie del motoneurone (MND, Motor Neuron Disorder), che comprendono l’atrofia muscolare spinale (SMA) e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA) rappresentano un gruppo di malattie devastanti che si manifestano principalmente a causa della degenerazione motoneuronale. Prove emergenti suggeriscono che la gravità della malattia sia modulata tramite l’epigenetica in cui la metilazione del DNA svolge un ruolo dominante. Lo scopo del progetto MANTIS, finanziato dall’UE, è quello di svelare il meccanismo epigenetico che va a compromettersi nelle MND. Sfruttando tecniche all’avanguardia, dal sequenziamento di prossima generazione alla citometria di massa a singola cellula e le cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC, induced Pluripotent Stem Cell) derivate dal paziente, gli scienziati analizzeranno il ruolo degli enzimi di traslocazione dieci-undici (TET, Ten-Eleven Translocation). Nella metilazione del DNA, i TET sono responsabili del bilanciamento delle citosine idrossimetilate (5hmC) a favore dell’espressione genica. Inoltre, verrà esaminato il potenziale terapeutico della demetilazione per correggere il profilo epigenetico e ripristinare l’espressione genica alterata.

Obiettivo

Motor neuron disorders (MND) are a spectrum of devastating diseases caused by motor neuron (MN) cell death. Recent findings revealed that DNA methylation is a hallmark of MN cell death. However, the cause and affected mechanisms leading to methylation increase remain mostly unknown, therefore limiting the design of therapeutic intervention. The discovery of a novel DNA modification has provided a paradigm shift in the understanding of DNA methylation and demethylation regulatory network. In fact, methylated cytosines (5mC) can be converted to hydroxymethylated cytosines (5hmC) by Ten-eleven-translocation (TET) enzyme family. 5hmC is found to be stably present in DNA and to influence gene expression as an epigenetic mark independent of 5mC. My preliminary experiments showed that MN death in a severe mouse model of Spinal Muscular Atrophy (SMA) is correlated to a genome-wide increase in 5mC levels and loss of 5hmC. This research proposal therefore aims to define the role of 5hmC and the TET family of enzymes in controlling MN pathophysiology. To address the common role of DNA demethylation loss in MND, I will investigate the methylation mechanism in SMA and another MND- Amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The specific aims of this project are to (1) define the exact profile of 5mC and 5hmC in regulating gene expression in SMA and ALS via a genome-wide reduced representation sequencing; (2) test whether TETs interact with the Survival of Motor Neuron (SMN1) protein that is responsible for MNs cell death in SMA; (3) establish the therapeutic potential of a locus-specific demethylation in promoting restoration of the diseased epigenetic profile using the Crispr/Cas9 technology. These studies will greatly advance the understanding of the epigenetic regulation of MN cell death by 5hmC and TET proteins, and will set the stage for testing the therapeutic potential of these novel regulators in MNs disorders.

Campo scientifico

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Coordinatore

INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE
Contribution nette de l'UE
€ 196 707,84
Indirizzo
RUE DE TOLBIAC 101
75654 Paris
Francia

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Regione
Ile-de-France Ile-de-France Paris
Tipo di attività
Research Organisations
Collegamenti
Costo totale
€ 196 707,84