Projektbeschreibung
Epigenetische Mechanismen tragen zur Therapieresistenz bei Melanomen bei
Resistenzen gegen Krebsmedikamente sind wahrscheinlich vor allem auf genetische Veränderungen zurückzuführen. Jüngste Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass sie auch durch nicht vorhandene genetische Veränderungen verursacht werden können. Es ist unklar, ob genetische oder nicht-genetische Resistenzmechanismen stochastisch ausgewählt werden und welche epigenetischen Mechanismen dafür verantwortlich sind, dass aus einer Wirkstoffverträglichkeit eine Resistenz wird. Das EU-finanzierte Projekt EscaPI möchte die wirkstofftoleranten Untergruppen finden, welche die nicht-genetische Resistenz antreiben. Dazu sollen Versuche zur Abstammungsverfolgung und Depletion in präklinischen Modellen durchgeführt werden. Das Projektteam wird moderne Technologien für In-vivo-Barcodes und Multi-Omik-Ansätze für Einzelzellen nutzen und so eine dynamische und ganzheitliche Sicht auf die Entwicklung von epigenetischen Profilen auf Einzelzellebene bieten. Darüber hinaus wird es nach prädiktiven Biomarkern suchen, um den Anteil der Melanompatientinnen und -patienten zu ermitteln, die durch eine Kombination aus Mehrfachfärbung und gezielter DNA-Sequenzierung eine nicht-genetische Resistenz aufweisen.
Ziel
Resistance to anticancer drugs, which often develops from a heterogeneous pool of drug-tolerant cells known as minimal residual disease (MRD), is thought to mainly occur through acquisition of genetic alterations. Emerging evidence indicates that drug resistance may also be acquired in absence of a genetic cause. It remains unclear, however, whether genetic versus non-genetic mechanisms of resistance are selected in a stochastic manner, and what are the epigenomics mechanisms underlying the transition from drug-tolerance to resistance. This project aims at identifying the drug-tolerant subpopulation(s) that drive non-genetic resistance by performing lineage tracing and depletion experiments in pre-clinical models. Taking advantage of up-to-date technologies combining in vivo barcoding and single-cell multi-omics approaches, this project aims to provide a dynamic and integrated view of the evolution of epigenomic profiles -at single-cell resolution- before, during and after acquisition of drug resistance phenotypes in a in vivo clinically-relevant context. A third objective of this proposal is to search for predictive biomarkers of non-genetic resistance and to assess the percentage of melanoma patients that undergo non-genetic resistance through combination of multiplexed staining and targeted DNA sequencing. The success of this project is ensured by my personal background in epigenetics and related data computational analysis, the achievements of the JCM lab in melanoma epigenetic reprogramming and the close collaborations with experts in single-cell multi-omics fields. I anticipate that my involvement in this project will broaden my skills and knowledge and help me become a high-qualified European independent scientist.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht.
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