Descrizione del progetto
Regolatori epigenetici nel tumore del colon-retto
La famiglia di proteine TET (Ten–Eleven Translocation, traslocazione dieci-undici) è implicata nella demetilazione del DNA, contribuendo a mantenere la stabilità epigenomica. La perdita di TET1 funge da fattore oncogenico nel tumore del colon-retto (CRC), mentre una bassa espressione di TET2 è associata a una ridotta sopravvivenza globale. Lo scopo del progetto TETCOLON, finanziato dall’UE, è quello di studiare in che modo la TET2 provoca la riprogrammazione del trascrittoma, promuovendo infine l’instabilità epigenomica e la crescita del tumore. Attraverso un approccio multidisciplinare, gli scienziati assoceranno i difetti della TET2 ai parametri clinici della CRC per valutare la TET2 come biomarcatore predittivo della risposta al trattamento. I risultati del progetto dovrebbero fornire informazioni meccanicistiche sulla soppressione tumorale mediata da TET2 e contribuire a terapie innovative.
Obiettivo
Colorectal cancer (CRC) results from the accumulation of genetic and epigenetic changes in colonic epithelial cells. Epigenome studies revealed that virtually all CRCs contain aberrantly methylated genes and perturbed methylation patterns. Ten-Eleven Translocation (TET) protein family dioxygenases oxidize 5-methylcytosine (5mC) to 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) and further to other oxidized 5mCs, supporting active DNA demethylation and helping maintain epigenomic stability. Loss of TET1 is an oncogenic driver in some CRCs. My preliminary analysis indicates that human CRCs have low TET2 mRNA levels compared to normal colorectal tissue, and suggests that low TET2 expression predicts increased mutational load and reduced overall survival. However, whether TET2 deficiency contributes to CRC pathogenesis, or represents a bystander event, remains to be established.
In this proposal, I will elucidate the role of TET2 in CRC pathogenesis by testing whether TET2 knockdown induces methylome and transcriptome reprogramming, ultimately promoting (epi)genomic instability and tumor growth. I will also investigate correlations between TET2 defects and molecular/clinico-pathological parameters, and probe TET2 expression as predictive biomarker of response to CRC therapies. With these aims, I will use a multi-disciplinary approach, combining cell biology, cancer epigenetics, bioinformatics, human and mouse studies with cutting-edge techniques such as 3D cell culture and RNA-seq.
This study should establish a clear causal link between TET2 loss and CRC pathogenesis, providing new insight into the mechanism of TET2-mediated tumor suppression and leading to the development of innovative therapies that exploit vulnerabilities of TET2-deficient CRC cells. Overall, this project has both basic and translational significance, and the potential to advance our understanding of CRC carcinogenesis and therapeutic response.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP.
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Parole chiave
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
MSCA-IF - Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships (IF)Coordinatore
27100 Pavia
Italia