Descripción del proyecto
Reprogramar las señales para encontrar un tratamiento de la miopatía relacionada con la selenoproteína N1
La miopatía relacionada con la selenoproteína N1 (SEPN1-RM, por sus siglas en inglés) es una miopatía congénita rara que no tiene cura en la que las mutaciones de la SEPN1 deterioran el sistema antioxidante y la función oxidativa mitocondrial, lo que provoca una pérdida significativa de la producción bioenergética y de las funciones de los miocitos, una insuficiencia respiratoria potencialmente mortal y un deterioro de la movilidad. El objetivo del proyecto REBOOST, financiado con fondos europeos, es utilizar células obtenidas de pacientes para crear lecturas de alto rendimiento del metabolismo y facilitar así la readaptación de fármacos para la SEPN1-RM, y emplear las primeras estrategias terapéuticas originales que aprovechen las señales que inhiben las anomalías de la SEPN1 a fin de restablecer la bioenergética celular. Este estudio facilitará la determinación de biomarcadores de SEPN1-RM y estudios terapéuticos novedosos. Además, proporcionará un método modelo para el análisis y el tratamiento de otras miopatías hereditarias o adquiridas que comparten una deficiencia bioenergética subyacente, incluidas la sarcopenia y la caquexia por cáncer.
Objetivo
SEPN1-related myopathy (SEPN1-RM) is a rare, untreatable debilitating congenital myopathy in which SEPN1 mutations impair the antioxidant system, ER stress protection and mitochondrial oxidative function. These altered cellular processes ultimately lead to a significant loss of bioenergetic production and abrogate muscle cellular functions. SEPN1-RM patients experience potentially-lethal respiratory failure and major life burden due to loss of mobility. Currently, there are no high-throughput or appropriate preclinical models to facilitate identification of disease-modifying drugs; this has hampered efforts in devising therapeutic strategies. To overcome these bottlenecks, I aim to use patient-derived cells to establish (1) high-throughput measureable readouts of metabolism, facilitating repurposed drug screen for SEPN1-RM; (2) an original treatment strategy by exploiting potential biased signalings, which bypass SEPN1 defects to restore cellular bioenergetics. I will capitalize on (1) the availability of SEPN1-RM biopsies, (2) host lab expertise for handling and culturing primary SEPN1-RM cells and (3) my experience in muscle biology and innovative tools for analysing metabolic/signalling pathways. I aim to implement transcriptomic analyses by using next-generation RNA-seq, optogenetic based sensors to quantify metabolic activity, real-time clonal analysis of cell fate with dynamic fluorescent time-lapse microscopy and multi-dimensional assessment of intracellular activities at single-cell level via CYTOF technology. This study will not only facilitate the establishment of SEPN1-RM biomarkers and novel therapeutic studies, it will also provide a model paradigm for analysing and treating other inherited or acquired myopathies sharing an underlying bioenergetic deficiency, including sarcopenia and cancer cachexia.
Ámbito científico
Programa(s)
Régimen de financiación
MSCA-IF-EF-ST - Standard EFCoordinador
75006 Paris
Francia