Descrizione del progetto
Ricablare la segnalazione per trovare una terapia per la miopatia correlata alla SEPN1
La miopatia correlata alla selenoproteina (SEPN1-RM) è una rara miopatia congenita non trattabile in cui le mutazioni SEPN1 compromettono il sistema antiossidante e la funzione ossidativa mitocondriale, portando a una perdita significativa della produzione bioenergetica e delle funzioni delle cellule muscolari, insufficienza respiratoria potenzialmente letale e compromissione della mobilità. Il progetto REBOOST, finanziato dall’UE, mira a utilizzare le cellule derivate dal paziente per stabilire letture ad alte prestazioni del metabolismo, agevolando il reinserimento di farmaci per SEPN1-RM e impiegando strategie di trattamento originali sfruttando segnalazioni che aggirano i difetti di SEPN1 per ripristinare la bioenergetica cellulare. Questo studio agevolerà la costituzione di biomarcatori SEPN1-RM, nonché nuovi studi terapeutici, e fornirà un approccio modello per l’analisi e il trattamento di altre miopatie ereditarie o acquisite che condividono una carenza bioenergetica sottostante, tra cui sarcopenia e cachessia tumorale.
Obiettivo
SEPN1-related myopathy (SEPN1-RM) is a rare, untreatable debilitating congenital myopathy in which SEPN1 mutations impair the antioxidant system, ER stress protection and mitochondrial oxidative function. These altered cellular processes ultimately lead to a significant loss of bioenergetic production and abrogate muscle cellular functions. SEPN1-RM patients experience potentially-lethal respiratory failure and major life burden due to loss of mobility. Currently, there are no high-throughput or appropriate preclinical models to facilitate identification of disease-modifying drugs; this has hampered efforts in devising therapeutic strategies. To overcome these bottlenecks, I aim to use patient-derived cells to establish (1) high-throughput measureable readouts of metabolism, facilitating repurposed drug screen for SEPN1-RM; (2) an original treatment strategy by exploiting potential biased signalings, which bypass SEPN1 defects to restore cellular bioenergetics. I will capitalize on (1) the availability of SEPN1-RM biopsies, (2) host lab expertise for handling and culturing primary SEPN1-RM cells and (3) my experience in muscle biology and innovative tools for analysing metabolic/signalling pathways. I aim to implement transcriptomic analyses by using next-generation RNA-seq, optogenetic based sensors to quantify metabolic activity, real-time clonal analysis of cell fate with dynamic fluorescent time-lapse microscopy and multi-dimensional assessment of intracellular activities at single-cell level via CYTOF technology. This study will not only facilitate the establishment of SEPN1-RM biomarkers and novel therapeutic studies, it will also provide a model paradigm for analysing and treating other inherited or acquired myopathies sharing an underlying bioenergetic deficiency, including sarcopenia and cancer cachexia.
Campo scientifico
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
MSCA-IF-EF-ST - Standard EFCoordinatore
75006 Paris
Francia