Projektbeschreibung
Therapie gegen SEPN1-assoziierte Myopathie durch „Neuverkabelung“ der Signalgebung
Die Selenoprotein-assoziierte Myopathie (SEPN1-assoziierte Myopathie) ist eine seltene, unheilbare und erbliche Erkrankung, bei der Mutationen des Proteins SEPN1 das antioxidative System und die oxidative Funktion der Mitochondrien beeinträchtigen. Dadurch kommt es zu massiven Verlusten bei der bioenergetischen Produktion und der Funktion der Muskelzellen, einer potenziell tödlichen Ateminsuffizienz und Mobilitätseinschränkungen. Das EU-finanzierte Projekt REBOOST will anhand von patienteneigenen Zellen Stoffwechselwerte mit einem hohen Durchsatz ermitteln und so eine Umnutzung von Wirkstoffen gegen die Erkrankung ermöglichen. Darüber hinaus will das Projektteam mithilfe origineller Behandlungsstrategien, welche die Signalgebung unter Umgehung von SEPN1-Defekten nutzen, die zelluläre Bioenergetik wiederherstellen. Die Studie wird zu einer Etablierung von Biomarkern für die Selenoprotein-assoziierte Myopathie und neuen Therapiestudien beitragen. Darüber hinaus wird sie einen Modellansatz für die Analyse und Behandlung anderer vererbter oder erworbener Myopathien bieten, denen bioenergetische Mängel zugrunde liegen, wie Sarkopenie und Tumorkachexie.
Ziel
SEPN1-related myopathy (SEPN1-RM) is a rare, untreatable debilitating congenital myopathy in which SEPN1 mutations impair the antioxidant system, ER stress protection and mitochondrial oxidative function. These altered cellular processes ultimately lead to a significant loss of bioenergetic production and abrogate muscle cellular functions. SEPN1-RM patients experience potentially-lethal respiratory failure and major life burden due to loss of mobility. Currently, there are no high-throughput or appropriate preclinical models to facilitate identification of disease-modifying drugs; this has hampered efforts in devising therapeutic strategies. To overcome these bottlenecks, I aim to use patient-derived cells to establish (1) high-throughput measureable readouts of metabolism, facilitating repurposed drug screen for SEPN1-RM; (2) an original treatment strategy by exploiting potential biased signalings, which bypass SEPN1 defects to restore cellular bioenergetics. I will capitalize on (1) the availability of SEPN1-RM biopsies, (2) host lab expertise for handling and culturing primary SEPN1-RM cells and (3) my experience in muscle biology and innovative tools for analysing metabolic/signalling pathways. I aim to implement transcriptomic analyses by using next-generation RNA-seq, optogenetic based sensors to quantify metabolic activity, real-time clonal analysis of cell fate with dynamic fluorescent time-lapse microscopy and multi-dimensional assessment of intracellular activities at single-cell level via CYTOF technology. This study will not only facilitate the establishment of SEPN1-RM biomarkers and novel therapeutic studies, it will also provide a model paradigm for analysing and treating other inherited or acquired myopathies sharing an underlying bioenergetic deficiency, including sarcopenia and cancer cachexia.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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