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Pheno-connectomics of human neurodevelopmental diseases

Descrizione del progetto

Connettomica a cellula singola per comprendere le malattie psichiatriche umane

Molte malattie psichiatriche sono associate a difetti nelle connessioni tra i neuroni. Per comprendere tali patologie è necessario venire a conoscenza del numero e della tipologia delle connessioni formate dai singoli neuroni, nonché del modo in cui esse vengono colpite dalle malattie. Il progetto PhenoConnectomics, finanziato dall’UE, intende sviluppare uno studio del connettoma attraverso il sequenziamento allo scopo di tracciare le reti sinaptiche di migliaia di neuroni. I cambiamenti nella connettività sinaptica sono la principale caratteristica dei disturbi autistici. Un esempio è la sindrome di Rett, una malattia provocata da una mutazione nel gene MECP2, responsabile del controllo dell’espressione genica e della formazione dei contatti sinaptici. I ricercatori studieranno la sindrome di Rett a livello trascrizionale e di connettività avvalendosi di organoidi della corteccia cerebrale umana sani e caratterizzati da deficienza di MECP2. Lo studio dimostrerà la validità della connettività a singola cellula quale fenotipo di malattia, il che potrebbe portare a un rilevamento precoce delle malattie psichiatriche.

Obiettivo

There is much we don't know about how neurons connect in our brains, but we know that their connectivity is essential for brain function in health and disease. Many psychiatric diseases coincide with the miswiring of the brain: to understand these, we need to know how neurons connect in each condition. I will develop a new approach to map single-cell synaptic connectivity, and use it to study joint connectome & transcriptome changes in an established monogenic autism spectrum disorder (ASD) organoid model.

Change in synaptic connectivity is a key feature of ASDs, such as Rett-syndrome, which is caused by a mutation of the epigenetic regulator, MECP2. To understand how Rett-syndrome manifests on both transcriptional and connectivity levels, I will compare healthy & MECP2-KO human cortical organoids.

I will combine single-cell mRNA sequencing and transsynaptic viral tracing techniques with barcoding. I will subsequently develop the required computational analysis entailing multi-omics integration and network analysis, and use statistical reconstructions to study the global properties of the organoid connectome. In essence, the project aims at four advances:

Technology:
– Develop a connectome-by-sequencing assay to chart synaptic networks of thousands of neurons.

Basic biology:
– Find out how many, and what kind of connections do single neurons form?
– Do ‘lonely’ neurons have a different transcriptome than highly connected ones?

Concept:
– Introduce single-cell connectomics as a phenotype (pheno-connectomics) to understand diseases, and find their earliest
manifestation.

Disease mechanism:
– How genetic defects affect gene expression, and concurrently the connectome?
– Are all cell types affected the same way?

Coordinatore

INSTITUT FUER MOLEKULARE BIOTECHNOLOGIE GMBH
Contribution nette de l'UE
€ 174 167,04
Indirizzo
DR BOHRGASSE 3
1030 Wien
Austria

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Regione
Ostösterreich Wien Wien
Tipo di attività
Private for-profit entities (excluding Higher or Secondary Education Establishments)
Collegamenti
Costo totale
€ 174 167,04