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Pheno-connectomics of human neurodevelopmental diseases

Projektbeschreibung

Durch Einzelzell-Konnektomik zu einem besseren Verständnis von psychiatrischen Erkrankungen

Zahlreiche psychiatrische Erkrankungen werden mit Störungen der neuronalen Verbindungen in Zusammenhang gebracht. Um diese Erkrankungen besser verstehen zu können, müssen wir die Anzahl und Art der Verbindungen, die von einem einzelnen Neuron gebildet werden, kennen und wissen, wie diese Verbindungen im erkrankten Zustand beeinträchtigt werden. Das EU-finanzierte Projekt PhenoConnectomics verfolgt das Ziel, eine Methode zur Konnektom-Erfassung durch Sequenzierung zu entwickeln, um synaptische Netzwerke aus Tausenden Neuronen zu kartieren. Veränderungen der synaptischen Verbindungen sind das wichtigste Merkmal von autistischen Störungen wie dem Rett-Syndrom. Dieses wird durch eine Mutation im Gen MECP2 verursacht, das die Genexpression und die Bildung von synaptischen Kontakten steuert. Das Projektteam wird das Rett-Syndrom anhand von gesunden und MECP2-defizienten kortikalen Organoiden des Menschen auf Transkriptions- und Konnektivitätsebene erforschen. Die Studie wird die Einzelzell-Konnektivität als Krankheitsphänotyp einführen und könnte damit letztlich psychiatrische Erkrankungen frühzeitig erkennbar machen.

Ziel

There is much we don't know about how neurons connect in our brains, but we know that their connectivity is essential for brain function in health and disease. Many psychiatric diseases coincide with the miswiring of the brain: to understand these, we need to know how neurons connect in each condition. I will develop a new approach to map single-cell synaptic connectivity, and use it to study joint connectome & transcriptome changes in an established monogenic autism spectrum disorder (ASD) organoid model.

Change in synaptic connectivity is a key feature of ASDs, such as Rett-syndrome, which is caused by a mutation of the epigenetic regulator, MECP2. To understand how Rett-syndrome manifests on both transcriptional and connectivity levels, I will compare healthy & MECP2-KO human cortical organoids.

I will combine single-cell mRNA sequencing and transsynaptic viral tracing techniques with barcoding. I will subsequently develop the required computational analysis entailing multi-omics integration and network analysis, and use statistical reconstructions to study the global properties of the organoid connectome. In essence, the project aims at four advances:

Technology:
– Develop a connectome-by-sequencing assay to chart synaptic networks of thousands of neurons.

Basic biology:
– Find out how many, and what kind of connections do single neurons form?
– Do ‘lonely’ neurons have a different transcriptome than highly connected ones?

Concept:
– Introduce single-cell connectomics as a phenotype (pheno-connectomics) to understand diseases, and find their earliest
manifestation.

Disease mechanism:
– How genetic defects affect gene expression, and concurrently the connectome?
– Are all cell types affected the same way?

Koordinator

INSTITUT FUER MOLEKULARE BIOTECHNOLOGIE GMBH
Netto-EU-Beitrag
€ 174 167,04
Adresse
DR BOHRGASSE 3
1030 Wien
Österreich

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Region
Ostösterreich Wien Wien
Aktivitätstyp
Private for-profit entities (excluding Higher or Secondary Education Establishments)
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Gesamtkosten
€ 174 167,04