Description du projet
Les inhibiteurs des désacétylases comme approche innovante dans le traitement des troubles du spectre autistique
Les troubles du spectre autistique (TSA) sont des troubles neurodéveloppementaux qui touchent plus d’1 % des individus sans qu’aucun traitement efficace ne soit disponible. Les TSA sont génétiquement hétérogènes, avec des centaines de lésions génétiques causales, malgré les similitudes phénotypiques de ses principaux symptômes, tels que les troubles du langage et les restrictions de la sociabilité. La duplication à 7q11.23 (7Dup) englobe entre 26 et 28 gènes, et représente les variations du nombre de copies causant des TSA les mieux caractérisées avec des potentiels de traduction. Un précédent criblage à haut débit sur les variations du nombre de copies 7q11.23 provenant des neurones des patients a permis de révéler que l’inhibition de la désacétylase réduit les niveaux anormaux d’un gène clé qui sous‑tend les traits cognitifs/comportementaux du 7Dup. Le projet DUPDOWN actuellement financé par l’UE vise à générer une preuve de concept pour la validation préclinique d’inhibiteurs de la désacétylase sélectionnés dans le sauvetage du phénotype des TSA in vitro et in vivo.
Objectif
ASD is a very prevalent neurodevelopmental condition affecting more than 1% individuals, and represents a major unmet medical need since no effective treatment is available. Despite the phenotypic convergence of its core symptoms (impaired language, restriction in sociability and stereotypies, invariably coupled to anxiety and often associated to varying degrees of intellectual disability), ASD is genetically highly heterogeneous, with hundreds of bona fide causative genetic lesions. This genetic architecture breaks down ASD into a collection of rare and highly penetrant genetic syndromes, presenting key challenges but also decisive applicative opportunities: i) the accelerated regulatory path for drug approval/repurposing; and ii) the possibility that few paradigmatic syndromes may yield generalizable therapeutic inroads for ASD treatment. Duplication at 7q11.23 (7Dup), encompassing 26-28 genes, is one of best characterized ASD-causing copy number variations and offers unique translational opportunities, also because hemydeletion of the same interval causes Williams-Beuren syndrome, a condition characterized by hypersociability and language strengths, thereby providing a unique reference standard to validate treatments for the core ASD symptoms. Within my ERC-Consolidator project we successfully completed a high-throughput screening on 7q11.23 CNV patient-derived neurons and discovered that deacetylase inhibition lowers the abnormal levels of a key gene underlying the cognitive/behavioral traits of 7Dup. Having defined robust 7Dup neurodevelopmental and electrophysiological phenotypes, both in patients’ neuronal lineages and in mouse models, we now aim to generate proof of concept for the preclinical validation of selected deacetylase inhibitors in rescuing ASD phenotypes in vitro and in vivo. For this we pursue an integrated experimental and business plan, buttressed by key industrial partnerships, to advance the most inhibitors towards ASD treatment.
Mots‑clés
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
Les mots-clés du projet tels qu’indiqués par le coordinateur du projet. À ne pas confondre avec la taxonomie EuroSciVoc (champ scientifique).
Programme(s)
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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H2020-EU.1.1. - EXCELLENT SCIENCE - European Research Council (ERC)
PROGRAMME PRINCIPAL
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
Régime de financement
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
ERC-POC - Proof of Concept Grant
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
(s’ouvre dans une nouvelle fenêtre) ERC-2019-PoC
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La contribution financière nette de l’UE est la somme d’argent que le participant reçoit, déduite de la contribution de l’UE versée à son tiers lié. Elle prend en compte la répartition de la contribution financière de l’UE entre les bénéficiaires directs du projet et d’autres types de participants, tels que les participants tiers.
20122 Milano
Italie
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.