Descripción del proyecto
Mecanismos celulares para mantener un proteoma sano
La proteostasis es un mecanismo que ayuda a las células a mantener un proteoma sano. La pérdida de esta función se ha relacionado con el envejecimiento y la enfermedad. Las células conservan la proteostasis utilizando rutas de control de calidad de las proteínas que supervisan su destino desde su síntesis hasta su degradación. Las señales que reconocen los diferentes mecanismos de control de calidad de las proteínas son los residuos hidrofóbicos expuestos en proteínas aberrantes o situadas en posiciones anormales. El objetivo del proyecto financiado con fondos europeos HyDegronomics es realizar una investigación exhaustiva de la cualidad hidrofóbica expuesta y del campo del control de calidad de las proteínas. El estudio utilizará un amplio abanico de métodos para comprender la importancia fisiológica de los mecanismos de control de calidad de las proteínas y cómo se reconocen las características aberrantes de las proteínas, lo que generará conocimientos sobre el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas dirigidas a las proteínas aberrantes implicadas en las enfermedades.
Objetivo
Proteostasis is a highly regulated process by which cells maintain a healthy proteome. Loss of proteostasis is a common feature of aging and disease. To preserve proteostasis, the cell has developed protein quality control (PQC) pathways that monitor a proteins’s fate from synthesis to degradation. Exposed hydrophobic residues in aberrant or mislocalized protein substrates is a key feature recognized by distinct PQC mechanisms. If not handled properly, exposed hydrophobicity can result in protein aggregation and subsequent reduced cell fitness. To prevent accumulation of toxic aggregates, cells are equipped both with chaperones and proteolytic pathways. Within the degradation systems, E3 ligases are the major determinants of specificity, which is achieved through their selective recognition of specific short peptide motifs, or degrons, in substrate proteins. Despite the growing list of PQC players and substrates, it has yet to be determined what are the client range, selectivity and specificity of each of the PQC mechanisms. The objective of this proposal is to systematically investigate the exposed hydrophobicity “code” and to advance the state-of-the-art of the PQC field. Here, we utilize the GPS-peptidome method that we recently developed together with genetics, biochemistry, cell biology and proteomic approaches to: (1) map distinct classes of hydrophobic degrons to elucidate the specificity of substrate selection; (2) identify novel E3 ligases playing a role in PQC pathways, explore redundancies among them and identify endogenous substrates proteome- wide; (3) investigate the physiological significance of PQC mechanisms. This work will provide a comprehensive view of PQC pathways that recognize hydrophobicity. This is critical to further our understanding on how aberrant features in proteins are recognized and can provide valuable information for the development of new therapeutic intervention strategies that target abnormal proteins implicated in disease.
Ámbito científico (EuroSciVoc)
CORDIS clasifica los proyectos con EuroSciVoc, una taxonomía plurilingüe de ámbitos científicos, mediante un proceso semiautomático basado en técnicas de procesamiento del lenguaje natural.
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Palabras clave
Programa(s)
Régimen de financiación
ERC-STG - Starting GrantInstitución de acogida
52900 Ramat Gan
Israel