Descrizione del progetto
Un modello tridimensionale di barriera emato-encefalica per studiare la patologia della malaria cerebrale
La malaria rappresenta una delle principali preoccupazioni per la sanità pubblica, con oltre 400 000 decessi all’anno. La malaria cerebrale è caratterizzata dal sequestro di globuli rossi infettati nella microvascolatura del cervello, dall’alterazione della barriera emato-encefalica e dal gonfiore del cervello, il che determina un’elevata mortalità. Il progetto Mal3D-BBB, finanziato dall’UE, si propone di modellare la patologia umana della malaria cerebrale attraverso rivoluzionari approcci di bioingegneria in vitro. I ricercatori svilupperanno modelli di barriera emato-encefalica con reti microfluidiche tridimensionali che integrino diversi tipi di cellule: le cellule endoteliali microvascolari del cervello, gli astrociti e i periciti. La piattaforma sviluppata si propone di ricreare i tassi fisiologici di permeabilità della barriera emato-encefalica e sarà impiegata per comprendere i meccanismi molecolari della sua alterazione dopo il sequestro di P. falciparum, nonché per indagare la possibilità che i fattori di parassiti e ospiti creino sinergie per aumentare la patologia.
Obiettivo
Malaria is a major public health problem and it still causes more than 400,000 deaths per year. Cerebral malaria (CM) is one of the most serious complications, with 20% mortality rates even after administration of fast-acting antimalarials. CM pathology is characterized by sequestration of P. falciparum-infected red blood cells (iRBC) in the brain microvasculature, blood-brain barrier (BBB) disruption, and brain swelling.
Our current knowledge of CM is primarly based on autopsy studies, because of the absence of suitable animal models. However, there are numerous pathogenic aspects that cannot be studied from post-mortem samples, such as disease progression. In Mal3D-BBB, we bypass these limitations by recreating the human CM pathology with cutting-edge in vitro bioengineering approaches. Rather than using 2D endothelial monolayers, we will develop BBB models with 3D tubular geometry that incorporate multiple cell types: brain microvascular endothelial cells, astrocytes and pericytes. We will mimic vessel dimensions and flow dynamics of the brain vasculature with the goal to recreate physiological BBB permeability rates. Using such technology brings a unique angle to malaria research to evaluate in a controlled and systematic way 1) the molecular mechanisms of BBB disruption after P. falciparum sequestration, and 2) whether parasite and host factors synergize to increase pathology. The findings obtained by this cutting-edge technology will be further validated in samples from CM patients, whose neurovascular pathology has been thoroughly characterized using MRI.
Our interdisciplinary approach aims to provide a holistic understanding of CM malaria pathogenesis. In return, this knowledge will identify new pathways that could be counteracted to develop therapies to reduce patient mortality. In a broader context, we will build an innovative platform that captures the complex physiology of the BBB, and can be translated to the study of other neurovascular diseases.
Campo scientifico
Programma(i)
Argomento(i)
Meccanismo di finanziamento
ERC-STG - Starting GrantIstituzione ospitante
69117 Heidelberg
Germania