Projektbeschreibung
Nicht alle Zilien sind gleich
Wenn man von Zilien spricht, denkt man meist an Motilität. Solche beweglichen Zilien sind zwar für einige wenige Zelltypen wie Spermien oder Epithelzellen in den Bronchien von großer Bedeutung, doch andere, nur passiv bewegbare (primäre) Zilien kommen in fast allen anderen Zellen vor und sind für die Sinneserkennung und Signalleitung unerlässlich. Erst in den letzten Jahrzehnten wurde erkannt, dass diese rätselhaften Organellen allgegenwärtig und derart bedeutsam sind. Ihre Fehlfunktionen werden inzwischen unter der eigenen Klassifikation der Ziliopathien subsumiert. Das EU-finanzierte Projekt DestCilia wird primäre Zilien am gesunden wie am ziliopathischen Zellmodell erforschen, um ihre Funktion bei Gesundheit und Krankheit besser zu verstehen.
Ziel
The primary cilium is a microtubule-based organelle that organizes a variety of cellular signaling pathways. Its importance for human health is illustrated by a large collection of cilium-based diseases, the ciliopathies, caused by mutations that alter cilium formation, structure, and function. Importantly, the mammalian Hedgehog signaling pathway is critically dependent on the primary cilium, dysregulation of which contributes to severe developmental defects and a variety of cancers. The ultimate goal of this work program is to enhance our understanding of the molecular mechanisms of ciliary signaling in health and disease. This is accomplished through the development of advanced technologies that provide a currently unattainable level of spatiotemporal control over ciliary proteins in mammalian cells. Unraveling the mechanisms by which the ciliary compartment orchestrates signal transduction is challenging, because ciliary and cytoplasmic roles of proteins involved in signal transduction are tightly connected, difficult to resolve and, importantly, context-specific. Here, an innovative chemical biology program is presented that provides a powerful toolbox to overcome these challenges, allowing the intraciliary manipulation, and therefore study, of ciliary proteins. Combining chemical probes, synthetic ciliary targeting approaches, and a modular enzymatic tagging strategy, this program provides unprecedented opportunities to probe, visualize, inhibit or degrade proteins at specific times and selectively within the ciliary compartment. Specifically, these tools will be used to decipher the relationships between tubulin acetylation state, intraflagellar transport, and Hedgehog signal transduction in wild-type and ciliopathy-mutant cells. These innovative work packages synergistically provide enhanced fundamental understanding of ciliary signaling, and pave the way for novel therapeutic approaches to combat cilium-based diseases.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: https://op.europa.eu/en/web/eu-vocabularies/euroscivoc.
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