Description du projet
Une plateforme pour le profilage épigénétique des médicaments
Près de 90 % des médicaments candidats ne sont pas approuvés par les autorités réglementaires en raison d’une toxicité inattendue chez l’homme. Sachant que ces médicaments ont fait l’objet de tests approfondis sur des animaux avant de passer aux essais cliniques de phase I, cela montre clairement qu’il est important d’améliorer les tests sur les cellules humaines. Les altérations épigénétiques sont des effets secondaires de plus en plus reconnus des médicaments. Le projet hmqChIP, financé par l’UE, a pour but de développer une technologie de séquençage par immunoprécipitation de la chromatine (hmqChIP), quantitative et hautement multiplexée, pour le dépistage des effets épigénétiques des médicaments, qu’ils concernent leur cible ou non. La méthode sera commercialisée en vue de proposer une plateforme destinée au criblage à haut débit des médicaments vis-à-vis de divers marqueurs épigénétiques. Le projet fournira des informations importantes sur les effets peu étudiés des médicaments sur l’épigénome humain.
Objectif
Here, we develop a highly multiplexed, quantitative, ChIP-Seq technology (hmqChIP-Seq) for commercial exploitation in high-throughput profiling of epigenetic drug on- and off-target effects. Screening efficacy and toxicology of drug candidates in early stages of development has been recognized to be an essential part of drug screening. 90% of all Phase I drug candidates do not reach FDA approval and it is estimated that a quarter of failures relates to unexpected toxicity in humans. This is stunning given that all Phase I drugs have undergone animal-heavy battery of toxicologic tests and showcases the importance of expanding the screening capabilities for drug efficacy and toxicology in human cell-based assays, be it standard culture, organoids or engineered tissues. We believe that the interaction of drugs with the epigenome is an understudied/undervalued area of pre-clinical testing and epigenetic drug profiling will be key in predicting long term outcome in humans. With hmqChIP-Seq, 96 or more drug conditions can be screened against 24 or more epigenomic markers, such as histone or DNA post-translational modifications using specific antibodies and next-generation sequencing read-out. The method development aims to reduce the necessary input material to 1000 cells per condition, allowing it to be placed downstream of typical high-throughput cell-based drug screening assay in a variety of relevant human cell models, such as induced pluripotent stem cells, engineered tissues, organoids. The technology provides a framework for high-throughput, low cost, elucidation of short and long term action and toxicology of epigenetic drugs, or any drug candidate that could affect epigenetic markers.
Champ scientifique
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacydrug discovery
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsDNA
- medical and health sciencesmedical biotechnologycells technologiesstem cells
- medical and health sciencesbasic medicinetoxicology
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsepigenetics
Programme(s)
Régime de financement
ERC-POC - Proof of Concept GrantInstitution d’accueil
17177 Stockholm
Suède