Projektbeschreibung
Plattform für Profilerstellung von epigenetischen Wirkstoffen
Etwa 90 % aller Wirkstoffkandidaten erhalten wegen unerwarteter toxischer Wirkung im menschlichen Körper keine behördliche Zulassung. Da all diese Wirkstoffe umfangreiche Tests an Tiermodellen durchlaufen haben, bevor sie überhaupt in klinische Studien der Phase I übernommen wurden, zeigt sich umso dringender, dass Assays mit menschlichen Zellen verbessert werden sollten. Immer häufiger werden epigenetische Veränderungen als Nebenwirkungen verzeichnet. Im EU-finanzierten Projekt hmqChIP soll eine hochgradig gemultiplexte quantitative Sequenzierungstechnologie mit Chromatin-Immunpräzipitation (hmqChIP) entwickelt werden, mit der die epigenetischen Effekte der Wirkstoffe auf erwünschte und unerwünschte Ziele geprüft werden können. Um eine Plattform für Hochdurchsatz-Screenings von Wirkstoffen gegen verschiedene epigenetische Marker anbieten zu können, soll diese Methode auch kommerzialisiert werden. Das Projekt wird wichtige Erkenntnisse über die bisher kaum untersuchten Effekte von bestimmten Wirkstoffen auf das menschliche Epigenom liefern.
Ziel
Here, we develop a highly multiplexed, quantitative, ChIP-Seq technology (hmqChIP-Seq) for commercial exploitation in high-throughput profiling of epigenetic drug on- and off-target effects. Screening efficacy and toxicology of drug candidates in early stages of development has been recognized to be an essential part of drug screening. 90% of all Phase I drug candidates do not reach FDA approval and it is estimated that a quarter of failures relates to unexpected toxicity in humans. This is stunning given that all Phase I drugs have undergone animal-heavy battery of toxicologic tests and showcases the importance of expanding the screening capabilities for drug efficacy and toxicology in human cell-based assays, be it standard culture, organoids or engineered tissues. We believe that the interaction of drugs with the epigenome is an understudied/undervalued area of pre-clinical testing and epigenetic drug profiling will be key in predicting long term outcome in humans. With hmqChIP-Seq, 96 or more drug conditions can be screened against 24 or more epigenomic markers, such as histone or DNA post-translational modifications using specific antibodies and next-generation sequencing read-out. The method development aims to reduce the necessary input material to 1000 cells per condition, allowing it to be placed downstream of typical high-throughput cell-based drug screening assay in a variety of relevant human cell models, such as induced pluripotent stem cells, engineered tissues, organoids. The technology provides a framework for high-throughput, low cost, elucidation of short and long term action and toxicology of epigenetic drugs, or any drug candidate that could affect epigenetic markers.
Wissenschaftliches Gebiet
- medical and health sciencesbasic medicinepharmacology and pharmacydrug discovery
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsDNA
- medical and health sciencesmedical biotechnologycells technologiesstem cells
- medical and health sciencesbasic medicinetoxicology
- natural sciencesbiological sciencesgeneticsepigenetics
Programm/Programme
Finanzierungsplan
ERC-POC - Proof of Concept GrantGastgebende Einrichtung
17177 Stockholm
Schweden