Ziel
The proposal aims to develop transgenic mouse and rats as experimental models for Alzheimer's Disease (AD), to study the mechanism of formation and the functional consequences (cellular, tissular and behavioral) of mutations in the Amyloid Precursor Protein (APP) and the Presenilin-1 protein (PS-1). Arguments for a central role of APP in the etiology of AD are: (i) mutations in the APP gene cause severe forms of early onset familial Alzheimer's disease (EOFAD), inherited in an autosomal dominant fashion; (ii) biochemically, APP is the precursor of the ßamyloid peptide, the major constituent of amyloid plaques in the brain of AD patients and (iii) in all Down's syndrome patients (trisomy 21) supporting the hypothesis that overexpression of APP by a gene-dosage effect, or mutations force APP into abnormal metabolic pathways. Abnormal metabolism of APP could result from disturbing its intracellular sorting and/or processing.
The very recently demonstrated mutations in the Presenilin genes in different EOFAD cases, identified 2 hitherto unknown genes of unknown function, thereby adding complexity to the problem of AD but also creating a new molecular approach to understand the mechanisms involved in the etiology of AD. By in depth analysis and comparative testing of different APP and PS-1 transgenic mouse and rat strains, the mechanisms underlying neurodegeneration will be delineated.
Overexpression of mutant forms of APP and of PS-1 will be done with mini-gene constructs of cDNA using an engineered mouse Thy-1 gene promoter, directing expression of the transgene specifically to the brain in transgenic mice. Two participants are fully operational in generating transgenic mice and rats. Brains of transgenic animals will be analysed molecularly,
immunohistochemically and biochemically. For this and for behavioral testing an expert lab is participating since careful, comprehensive analysis of the different transgenic mice strains is necessary, allowing for statistical comparison. The fourth participant deals with all aspects of experimental somatic gene therapy aimed at brain, using viral vectors and transplantation of engineered cells. The fifth participant is expert in genetic analysis, i.e. APP and PS-1 genes on chromosome 21 and 14 respectively and in cell-biology of APP. The transgenic mouse and rat strains will be used to study the chronology of formation of amyloid plaques (not possible in patients); to establish the relation of ß-amyloid plaques to lesions typical in AD (neurofibrillary tangles, abnormally phosphorylated tau, neuronal degeneration); to test trophic factors (e.g. NGF), enzymes of oxidative metabolism (e.g. SOD) and pharmaca (in collaboration with industrial partners) for prevention of formation of ßA4-peptide or other neurotoxic fragments of APP or to counteract their consequences; to breed different transgenic strains to study synergistic genetic effects (genes other than APP, e.g. ApoE4; from other transgenic mouse strains under construction); derive primary cultures and stable cell-lines from the brain of transgenic mice or rats to study APP metabolism, ß-amyloid peptide production, neuronal differentiation and degeneration in-vitro.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
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Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Daten nicht verfügbar
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Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
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Koordinator
3000 LOUVAIN / LEUVEN
Belgien
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.