Ziel
Objectives:
To identify the crystallin protein interaction sites involved in the aggregation that leads to cataract with the aim of designing small molecules or mimetics that block aggregation.
One of the hallmarks of aging is disease due cellular instability, the result of damage to macromolecular components. The most common of such diseases is cataract. Cataract is the most frequent cause of blindness in man and occurs inevitably with age, about 50% of the people 70 years of age suffer from significant loss of vision due to cataract. The high incidence of cataract results from one of the unusual properties of the lens: its mature fibre cells are incapable of macromolecular synthesis and damaged components cannot be replaced. For transparency, the lens depends on the short range interaction of its highly abundant structural proteins, making the lens particularly sensitive to protein misassembly. The built-in chaperone of the lens, alpha-crystallin, prevents aggregation of unfolding crystallins. The present theory is that cataract is irreversibly initiated, once the chaperone capacity of alpha-crystallin is exhausted. It is the objective of this RTD-project to determine the interaction sites through which the unfolding bta- and lacet-crystallins aggregate. The definition of such sites then allows the design of compounds that interact with these sites to prevent misassembly and thereby prevent or delay cataract.
To that end a combination of molecular biological, biochemical, cell biological and biophysical techniques will be used to determine
- the chaperone capacity of alpha-crystallin towards other human crystallins;
- the stability of the various human crystallins and the effect of post-translational modification (clipping, oxidation) there on the interaction between human crystallins;
- the structure of human crystallin (assemblies) Together the results should pinpoint the crystallin(s) most likely to initiate the cataractogenic process and the structural elements most likely to serve as interaction sites of structured unfolding intermediates.
In vivo, crystallin synthesis is regulated by ocular growth factors. Aberration in ocular growth factors, as a result of systemic disease or prolonged treatment with medication, could thus change the balance between alpha-crystallin and the bta- and lacet-crystallin and increase the likelihood of cataract. In vitro differentiating lens cultures will be used to determine the effect of growth factors in alpha, bta and lacet-crystallin synthesis, while the effect of changing the ratio of alpha to bta and lacet-crystallin on the likelihood of cataractogenesis will be assessed in transgenic mice strains. The transparency of the eye lens is the result of a fine tuning of interactions at different levels of organization. It is the aim of this RTD-project to determine how these interactions are disturbed and how misassembled proteins in the lens can be rescued before irreversible pathological changes occur. Keywords: cataract, lens, crystallins, protein aggregation.
Wissenschaftliches Gebiet (EuroSciVoc)
CORDIS klassifiziert Projekte mit EuroSciVoc, einer mehrsprachigen Taxonomie der Wissenschaftsbereiche, durch einen halbautomatischen Prozess, der auf Verfahren der Verarbeitung natürlicher Sprache beruht. Siehe: Das European Science Vocabulary.
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- Medizin- und Gesundheitswissenschaften Grundlagenmedizin Pharmakologie und Pharmazie Arzneimittel
- Naturwissenschaften Chemiewissenschaften Elektrochemie Elektrolyse
- Naturwissenschaften Biowissenschaften Biochemie Biomoleküle Proteine
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Programm/Programme
Mehrjährige Finanzierungsprogramme, in denen die Prioritäten der EU für Forschung und Innovation festgelegt sind.
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Thema/Themen
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen sind nach Themen gegliedert. Ein Thema definiert einen bestimmten Bereich oder ein Gebiet, zu dem Vorschläge eingereicht werden können. Die Beschreibung eines Themas umfasst seinen spezifischen Umfang und die erwarteten Auswirkungen des finanzierten Projekts.
Aufforderung zur Vorschlagseinreichung
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Daten nicht verfügbar
Verfahren zur Aufforderung zur Einreichung von Projektvorschlägen mit dem Ziel, eine EU-Finanzierung zu erhalten.
Finanzierungsplan
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Finanzierungsregelung (oder „Art der Maßnahme“) innerhalb eines Programms mit gemeinsamen Merkmalen. Sieht folgendes vor: den Umfang der finanzierten Maßnahmen, den Erstattungssatz, spezifische Bewertungskriterien für die Finanzierung und die Verwendung vereinfachter Kostenformen wie Pauschalbeträge.
Koordinator
6525 ED Nijmegen
Niederlande
Die Gesamtkosten, die dieser Organisation durch die Beteiligung am Projekt entstanden sind, einschließlich der direkten und indirekten Kosten. Dieser Betrag ist Teil des Gesamtbudgets des Projekts.