Objectif
* To elucidate the molecular mechanisms regulating sexual differentiation and gametogenesis in the human malaria parasite Plasmodium falciparum.
* To identify potential anti-malarial compounds based on chemical inhibitors of protein kinases involved in the regulation of parasite growth and/or development.
Expected Outcome
The studies on the molecular mechanisms of Plasmodium differentiation are likely to bring a considerable increase in our understanding of the basic biology of the parasite. It is reasonable to expect that the results of the proposed work will include the identification of components of regulatory networks that are vital to the parasite, and hence will be of significance in the context of novel drug design.
Our attempt to identify parasite-specific CDK inhibitors is an example of the exploitation of results from fundamental studies towards drug development. Although the outcome of such screening approaches is difficult to predict, prospects are promising in the present case, as some of the compounds that will be tested have already been shown to have different IC50s on CDKs from different organisms.
The regulation of P. falciparum sexual development requires the tight coordination of several cellular and biochemical processes, such as the control of cell cycle progression and of initiation of DNA synthesis, differential morphogenesis, and stage-specific gene transcription. These processes are likely to be coordinated via signal transduction pathways that are activated by the (as yet unknown) stimuli triggering differentiation. The strategy we will follow to approach this problem will consist of the integration of different lines of investigations:
* Comparative biochemical and molecular biology studies using wild-type parasites and mutant parasite lines which have lost the ability to undergo sexual development.
* Identification and characterisation of signal transduction pathways potentially involved in the sexual development of the parasite.
* Study of the interface between the control of initiation of DNA synthesis and upstream signal transduction pathways in the context of gametocytogenesis (cell cycle arrest, inhibition of DNA synthesis) and gametogenesis (sudden release from cell cycle arrest, active DNA synthesis).
* Study of gametocyte-specific transcription and its interface with upstream signal transduction pathways, using the promoter of the early gametocytogenesis marker antigen Pfg25/27 as a model.
* Screening of protein kinase inhibitors as potential antimalarials. Available data on signal transduction and cell cycle control in P. falciparum indicate that many genes involved in these processes are conserved in the parasite; these include cyclin-dependant kinases (CDKs), several homologues of which have been identified in P. falciparum. The possibility that these enzymes may represent targets for new chemotherapeutic agents will be investigated. The IC50 of several hundred derivatives of CDK chemical inhibitors will be determined on parasite cultures, human cells lines, and in vitro kinase assays with purified CDKs from both sources. The purpose of these experiment is to identify compounds inhibiting preferentially the parasite's (versus the host's) CDKs, as the first step towards the development of novel antimalarials.
Champ scientifique (EuroSciVoc)
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- sciences médicales et de la santé médecine fondamentale pharmacologie et pharmacie découverte de médicaments
- sciences médicales et de la santé sciences de la santé maladie infectieuse paludisme
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- sciences naturelles sciences biologiques génétique ADN
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Programmes de financement pluriannuels qui définissent les priorités de l’UE en matière de recherche et d’innovation.
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Thème(s)
Les appels à propositions sont divisés en thèmes. Un thème définit un sujet ou un domaine spécifique dans le cadre duquel les candidats peuvent soumettre des propositions. La description d’un thème comprend sa portée spécifique et l’impact attendu du projet financé.
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Appel à propositions
Procédure par laquelle les candidats sont invités à soumettre des propositions de projet en vue de bénéficier d’un financement de l’UE.
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Régime de financement (ou «type d’action») à l’intérieur d’un programme présentant des caractéristiques communes. Le régime de financement précise le champ d’application de ce qui est financé, le taux de remboursement, les critères d’évaluation spécifiques pour bénéficier du financement et les formes simplifiées de couverture des coûts, telles que les montants forfaitaires.
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Coordinateur
75643 PARIS
France
Les coûts totaux encourus par l’organisation concernée pour participer au projet, y compris les coûts directs et indirects. Ce montant est un sous-ensemble du budget global du projet.