Obiettivo
* To elucidate the molecular mechanisms regulating sexual differentiation and gametogenesis in the human malaria parasite Plasmodium falciparum.
* To identify potential anti-malarial compounds based on chemical inhibitors of protein kinases involved in the regulation of parasite growth and/or development.
Expected Outcome
The studies on the molecular mechanisms of Plasmodium differentiation are likely to bring a considerable increase in our understanding of the basic biology of the parasite. It is reasonable to expect that the results of the proposed work will include the identification of components of regulatory networks that are vital to the parasite, and hence will be of significance in the context of novel drug design.
Our attempt to identify parasite-specific CDK inhibitors is an example of the exploitation of results from fundamental studies towards drug development. Although the outcome of such screening approaches is difficult to predict, prospects are promising in the present case, as some of the compounds that will be tested have already been shown to have different IC50s on CDKs from different organisms.
The regulation of P. falciparum sexual development requires the tight coordination of several cellular and biochemical processes, such as the control of cell cycle progression and of initiation of DNA synthesis, differential morphogenesis, and stage-specific gene transcription. These processes are likely to be coordinated via signal transduction pathways that are activated by the (as yet unknown) stimuli triggering differentiation. The strategy we will follow to approach this problem will consist of the integration of different lines of investigations:
* Comparative biochemical and molecular biology studies using wild-type parasites and mutant parasite lines which have lost the ability to undergo sexual development.
* Identification and characterisation of signal transduction pathways potentially involved in the sexual development of the parasite.
* Study of the interface between the control of initiation of DNA synthesis and upstream signal transduction pathways in the context of gametocytogenesis (cell cycle arrest, inhibition of DNA synthesis) and gametogenesis (sudden release from cell cycle arrest, active DNA synthesis).
* Study of gametocyte-specific transcription and its interface with upstream signal transduction pathways, using the promoter of the early gametocytogenesis marker antigen Pfg25/27 as a model.
* Screening of protein kinase inhibitors as potential antimalarials. Available data on signal transduction and cell cycle control in P. falciparum indicate that many genes involved in these processes are conserved in the parasite; these include cyclin-dependant kinases (CDKs), several homologues of which have been identified in P. falciparum. The possibility that these enzymes may represent targets for new chemotherapeutic agents will be investigated. The IC50 of several hundred derivatives of CDK chemical inhibitors will be determined on parasite cultures, human cells lines, and in vitro kinase assays with purified CDKs from both sources. The purpose of these experiment is to identify compounds inhibiting preferentially the parasite's (versus the host's) CDKs, as the first step towards the development of novel antimalarials.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
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- scienze mediche e della salute medicina di base farmacologia e farmacia scoperta di farmaci
- scienze mediche e della salute scienze della salute malattie infettive malaria
- scienze mediche e della salute medicina di base chimica farmaceutica
- scienze naturali scienze biologiche genetica DNA
- scienze naturali scienze biologiche biologia molecolare
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Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
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Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
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Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Dati non disponibili
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Coordinatore
75643 PARIS
Francia
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.