Obiettivo
To develop specific inhibitors of parasitic cysteine proteases as drug candidates for the treatment of the predominant protozoal diseases (in particular Leishmaniasis and Chagas disease) of South America and other developing countries. This goal will be attained through the implementation of molecular biology, enzymology and state of the art combinatorial chemical library techniques.
Expected Outcome
Since the chemotherapeutic treatment of parasitic diseases is not satisfactory because of drug toxicity and the development of drug resistant parasites, the development of alternative drugs is of grave import. By the end of this project, we will have developed a new class of antiparasitic drugs. Simultaneously, we will have deepened the understanding of the mechanism and specificity of CPs and the mode of action of various parasites. Moreover, we will have established a multidisciplinary, international research network to foster innovations in the drug discovery approach.
Solid phase chemical synthetic methodology will be developed simultaneously with molecular and recombinant technology which will generate large quantities of cysteine proteases for screening. An iterative process of screening and optimization will lead to the target drug candidates. The measurable objectives are outlined as follows in quasi-chronological order.
* The development of resins suitable for both synthesis of non-peptide inhibitor libraries as well as solid fluorescent-quenched enzymatic assays.
* The isolation of recombinant and native Leishmania cysteine proteases (CPs) in large amounts.
* The determination of substrate specificity of recombinant cruzipain and important Leishmania CPs using substrate libraries and MS detection.
* The development of several methods (nanoprobe MAS-NMR of single beads, MS-MS, and ladder synthesis/MS) for the fast and efficient analysis of resin-bound peptide substrates and non-peptide inhibitors.
* The development of solid phase synthetic methodologies for the rapid generation of potent and selective CP inhibitors.
* The construction of a novel syntheziser for manual organic library synthesis with the capacity to provide inert reaction conditions, for temperature control and for refluxing conditions.
* The screening of substrate and inhibitor libraries with T. cruzi and Leishmania CPs and the detection of potent inhibitors.
* The synthesis of inhibitors in larger quantities and an analysis of their activity towards pure CPs. The selectivity of the inhibitors will be assessed by comparison with mammalian cathepsins B and L.
* The testing of inhibitors for antiparasite activity in vitro and in vivo.
* The application of gene knockout and over-expression of CPs in L. mexicana and subsequent transfer of that methodology to other Leishmania species in order to identify and characterize key CPs and to produce recombinant enzymes for use in drug development.
Another important aspect of this project is the transfer of knowledge and techniques required for synthesis and enzymatic assays of chemical libraries and methods of reverse gene technology to partners in developing countries. The transfer will partly be established by training visits in the EU-based laboratories. In addition, a multidisciplinary research network in LA-EEC will be established to foster the development of the field of drug leads and design using an interdisciplinary approach involving state-of-the-art molecular and biochemical techniques and combinatorial chemistry.
Campo scientifico (EuroSciVoc)
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
CORDIS classifica i progetti con EuroSciVoc, una tassonomia multilingue dei campi scientifici, attraverso un processo semi-automatico basato su tecniche NLP. Cfr.: Il Vocabolario Scientifico Europeo.
- scienze mediche e della salute medicina di base farmacologia e farmacia scoperta di farmaci
- scienze naturali scienze biologiche biochimica biomolecole proteine enzimi
- scienze naturali scienze biologiche biologia molecolare
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Programma(i)
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Programmi di finanziamento pluriennali che definiscono le priorità dell’UE in materia di ricerca e innovazione.
Argomento(i)
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Gli inviti a presentare proposte sono suddivisi per argomenti. Un argomento definisce un’area o un tema specifico per il quale i candidati possono presentare proposte. La descrizione di un argomento comprende il suo ambito specifico e l’impatto previsto del progetto finanziato.
Invito a presentare proposte
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Dati non disponibili
Procedura per invitare i candidati a presentare proposte di progetti, con l’obiettivo di ricevere finanziamenti dall’UE.
Meccanismo di finanziamento
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Meccanismo di finanziamento (o «Tipo di azione») all’interno di un programma con caratteristiche comuni. Specifica: l’ambito di ciò che viene finanziato; il tasso di rimborso; i criteri di valutazione specifici per qualificarsi per il finanziamento; l’uso di forme semplificate di costi come gli importi forfettari.
Coordinatore
2500 VALBY
Danimarca
I costi totali sostenuti dall’organizzazione per partecipare al progetto, compresi i costi diretti e indiretti. Questo importo è un sottoinsieme del bilancio complessivo del progetto.