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Prévoir les propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques des molécules de médicaments dépendent de leur comportement de solvatation, qui peut être estimé à partir des énergies sans hydratation. Un projet de l'UE a développé une méthode visant à prévoir ces propriétés en utilisant la théorie des équations intégrales (TEI).

Santé

Calculer le taux d'énergie sans hydratation des molécules organiques est un défi constant en chimie computationnelle, étant donné que l'imprécision et la complexité sont des problèmes importants. La TEI, une méthode pour la modélisation informatique des solutions moléculaires, a récemment dépassé les méthodes existantes dans une étude de démonstration de faisabilité. Dans sa forme originale néanmoins, la TEI ne permet pas de calculs précis de la thermodynamique de solvatation pour plusieurs classes de molécules. Le projet IETSOL (Calculation of pharmacokinetic properties of druglike molecules using integral equation theory), financé par l'UE, cherchait à développer une méthode simplifiée et plus précise de prédire les énergies sans hydratation en utilisant la TEI de liquides moléculaires. La méthode a préservé les informations sur la structure du solvant et estime le potentiel du soluté. Plusieurs innovations fondamentales ont renforcé la précision et l'applicabilité d'un RISM (Reference Interaction Site Model) en 1D et 3D. Les scientifiques pouvaient calculer précisément la thermodynamique d'hydratation des molécules médicamenteuses. Une meilleure description de l'effet de volume exclu a été possible en incorporant deux coefficients libres. En utilisant ces coefficients, les énergies sans hydratation des molécules médicamenteuses pouvaient être calculées avec une précision d'environ 1 kCal/mol. Le projet a prédit la solubilité aqueuse intrinsèque de 25 molécules médicamenteuses cristallines provenant de différentes classes chimiques avec précision (pour un coefficient de corrélation R = 0.85). Cela signifie des prévisions plus précises que celles réalisées en utilisant des modèles de solvants implicites. Enfin, la thermodynamique de liaison relative de formes de mutants ponctuels d'un complexe protéine-peptide (le complexe chymosine-caséine bovin) a été calculée avec précision en utilisant la TEI moléculaire. Les fonctions de distribution de densité calculées par TEI moléculaire a aidé à identifier les sites d'absorption d'eau observés à la surface de la chymosine. En raison de l'importance des effets de la solvatation et de la désolvatation dans les systèmes biologiques, la méthode développée sera utile pour les prévisions biophysiques et biomédicales.

Mots‑clés

Prévisions, pharmacocinétique, médicament, énergie sans hydratation, théorie des équations intégrales

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