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Exploitation of genomic variants affecting coronary artery disease and stroke risk for therapeutic intervention

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Las variantes genómicas implicadas en enfermedades cardiovasculares

La aterosclerosis y sus morbilidades más discapacitantes, la arteriopatía coronaria (CAD) y los accidentes cerebrovasculares, son importantes causas de muerte en Europa. Los últimos hallazgos científicos han mejorado nuestra percepción de las causas genéticas subyacentes a la aterosclerosis.

Investigación fundamental
Salud

Es bien sabido que los antecedentes familiares suponen un factor de riesgo importante en lo que concierne a las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, no se obtuvo la demostración genética necesaria hasta hace poco, gracias a los estudios de asociación del genoma completo. Hasta ahora se han asociado más de noventa loci genómicos de riesgo asociado a la incidencia de las afecciones indicadas. Algunos de esos genes se rigen por factores de riesgo conocidos, como los lípidos, pero para la mayoría de las variantes de riesgo se requiere una mayor comprensión que permita descifrar su implicación en la aterosclerosis. El proyecto de colaboración CVGENES-AT-TARGET, financiado por la Unión Europea, aprovechó los estudios genéticos de población existentes para cubrir lagunas con respecto a la identificación y caracterización de dianas relevantes para el tratamiento de la enfermedad aterosclerótica. Los investigadores aplicaron métodos in silico a datos ómicos para identificar los genes y las rutas que pueden estar implicados en los mecanismos que causan a CAD y accidente cerebrovascular. Mediante un metaanálisis se identificó un total de dieciséis nuevos loci de riesgo de CAD, representados por polimorfismos de nucleótido simple comunes y los procesos biológicos implicados en las paredes vasculares. Tuvo especial interés una variante genética del gen de la histona desacetilasa 9 (HDAC9) y su efecto sobre el riesgo vascular. Se comprobó en modelos de ratón que HDAC9, y otros ocho genes candidatos, estaban implicados en la aterogénesis, su progresión y características de la placa. También se caracterizaron dos rutas más funcionalmente a nivel celular, así como en modelos de enfermedades animales y tejidos de pacientes. Los científicos identificaron pequeñas moléculas que interfieren en estas rutas causantes de CAD y accidentes cerebrovasculares y probaron su eficacia en ratones propensos a aterosclerosis. Curiosamente, algunos de los loci identificados estaban asociados con otras enfermedades o rasgos, por lo que se necesita una mayor investigación sobre la implicación de la pleiotropía observada en la patogénesis de la aterosclerosis y de incidentes isquémicos. Por otra parte, para validar la manifestación de CAD en cada sexo, el consorcio realizó un metaanálisis exhaustivo de todo el cromosoma X de decenas de miles de pacientes y controles. Sin embargo, los resultados no mostraron ninguna asociación entre variantes cromosómicas de X y CAD. En conjunto, el estudio CVGENES-AT-TARGET proporcionó datos sin precedentes sobre los genes y mecanismos de regulación de loci asociados a riesgo de CAD, y también una nueva visión mecanicista de la aterosclerosis. La información obtenida mejora nuestra comprensión de la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular y abre nuevas vías para el desarrollo de nuevas terapias.

Palabras clave

Arteriopatía coronaria, accidente cerebrovascular, loci de riesgo, CVGENES-AT-TARGET, HDAC9

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