Genomische Varianten im Zusammenhang mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen
Es ist eine fundierte Tatsache, dass eine positive Familiengeschichte ein wichtiger Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist. Allerdings haben erst jüngst genomweite Assoziationsstudien den notwendigen genetischen Nachweis dazu erbracht. Derzeit sind über 90 CAD und mehrere genomische Risiko-Loci mit Krankheitsmanifestation assoziiert worden. Einige dieser Gene arbeiten durch bekannte Risikofaktoren wie Lipide, aber für die Mehrheit der Risikovarianten sind weitere Einblicke erforderlich, um ihre Implikation bei der Atherosklerose zu entschlüsseln. Das von der EU finanzierte kollaborative Projekt CVGENES-AT-TARGET nutzte die vorhandenen populationsgenetischen Studien, um die Lücke in Bezug auf die Identifizierung und Charakterisierung von therapeutisch relevanten Zielen für atherosklerotische Erkrankungen auszufüllen. Forscher wendeten in Silico-Ansätze auf Omikdaten an, um Gene und Wege zu identifizieren, die an den Mechanismen, die zu CAD und Schlaganfall führen, beteiligt sein könnten. Eine Meta-Analyse erzeugte insgesamt 16 neuartige Risikoloki für CAD, die durch gemeinsame Einzelnukleotid-Polymorphiysmen repräsentiert wurden, und implizierte biologische Prozesse in Gefäßwänden. Von besonderem Interesse war eine genetische Variante des Gens für Histon-Deacetylase 9 (HDAC9) und deren Auswirkungen auf das Gefäßrisiko. Es wurde festgestellt, dass HDAC9 zusammen mit acht weiteren Gen-Kandidaten an der Atherogenese, seiner Progression und Plaque-Eigenschaften in Maus-Modellen beteiligt ist. Zwei zusätzliche Wege wurden funktionell auf zellulärer Ebene sowie in Tierkrankheitsmodellen und Patientengeweben charakterisiert. Die Wissenschaftler identifizierten kleine Moleküle, die diese CAD / Schlaganfall auslösenden Wege beeinträchtigten und sie testeten ihre Wirksamkeit an für Atherosklerose anfälligen Mäusen. Interessanterweise wurden einige der identifizierten Loci mit anderen Krankheiten oder Merkmalen assoziiert, was eine weitere Untersuchung der Implikation der beobachteten Pleiotropie bei der Pathogenese von Atherosklerose und ischämischen Ereignissen rechtfertigte. Darüber hinaus führte das Konsortium eine umfassende X-chromosomweite Metaanalyse von Zehntausenden von Patienten und Kontrollen durch, um die geschlechtsspezifische Manifestation von CAD zu validieren. Allerdings zeigten die Ergebnisse keine Assoziationen von X-chromosomalen Varianten mit CAD. Zusammengefasst lieferte die CVGENES-AT-TARGET-Studie beispiellose Daten zu Genen und Regulationsmechanismen von CAD-Risiko-Loci, neben einem neuartigen mechanistischen Einblick in die Atherosklerose. Die generierten Informationen fördern unser Verständnis der Pathophysiologie von Herz-Kreislauf-Erkrankung und eröffnen neue Wege für die Entwicklung neuartiger Therapien.
Schlüsselbegriffe
Koronararterienerkrankung, Schlaganfall, Risikoszenen, CVGENES-AT-TARGET, HDAC9
