Le varianti genomiche implicate nelle malattie cardiovascolari
Come è noto, una storia familiare positiva rappresenta un fattore di rischio significativo per le malattie cardiovascolari. Solo recentemente, tuttavia, gli studi di associazione dell’intero genoma ne hanno fornito la necessaria prova genetica. Attualmente, numerosi loci di rischio genomico e oltre 90 coronaropatie sono stati associati alla manifestazione della malattia. Alcuni di questi geni operano attraverso fattori di rischio conosciuti, come i lipidi, ma per la maggior parte delle varianti di rischio sono necessari approfondimenti che consentano di decifrarne le implicazioni per quanto riguarda l’aterosclerosi. Il progetto collaborativo CVGENES-AT-TARGET, finanziato dall’UE, ha sfruttato gli studi esistenti sulla genetica della popolazione per colmare le lacune riguardanti l’identificazione e la caratterizzazione di obiettivi terapeuticamente rilevanti per le malattie aterosclerotiche. I ricercatori hanno applicato metodologie in silico ai dati omici per identificare geni e percorsi che potrebbero essere implicati nei meccanismi che portano a coronaropatie e ictus. Dalle meta-analisi sono emersi in totale 16 nuovi loci di rischio per la coronaropatia, rappresentati da polimorfismi dei singoli nucleotidi comuni, con l’implicazione di processi biologici che colpiscono le pareti vascolari. Particolarmente interessante è stata la variante del gene dell’istone deacetilasi 9 (HDAC9) e il suo impatto sul rischio vascolare. L’HDAC9, insieme ad altri geni candidati, è risultato implicato nell’aterogenesi, nella sua progressione e nelle caratteristiche delle placche nei modelli di topo. Il team ha eseguito la caratterizzazione funzionale di altri due percorsi a livello cellulare, nei modelli di malattia animale e nei tessuti dei pazienti. Gli scienziati hanno identificato le piccole molecole che interferiscono con questi percorsi che provocano le coronaropatie e l’ictus, testandone l’efficacia nei topi soggetti ad aterosclerosi. In particolare, alcuni dei loci identificati sono stati associati ad altre malattie o tratti, spingendo ad approfondire le implicazioni della pleiotropia osservata nella patogenesi dell’aterosclerosi e degli eventi ischemici. Al fine di convalidare la manifestazione specificamente riferita al sesso della coronaropatia, il consorzio ha svolto una meta-analisi completa dell’intero cromosoma X su decine di migliaia di pazienti e di controlli. I risultati, tuttavia, non hanno mostrato associazioni delle varianti cromosomiche X con la coronaropatia. Complessivamente, lo studio CVGENES-AT-TARGET ha fornito dati senza precedenti sui geni e sui meccanismi regolatori dei loci di rischio della coronaropatia, oltre a nuove informazioni meccanicistiche riguardanti l’aterosclerosi. I dati ottenuti hanno ampliato la nostra conoscenza della patofisiologia delle malattie cardiovascolari, aprendo nuove prospettive per lo sviluppo di terapie innovative.
Parole chiave
Coronaropatia, ictus, loci di rischio, CVGENES-AT-TARGET, HDAC9
