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Mitotisches Bookmarking beim Erhalt der embryonalen Stammzellenidentität

Genexpression spezifiziert die Zellidentität und wird durch mehrere Transkriptionsfaktoren gesteuert. Genauere Kenntnisse darüber, wie die Zellidentität durch Teilung in Stammzellen weitergegeben wird, ist Voraussetzung, um das therapeutische und regenerative Potenzial voll ausschöpfen zu können.

Grundlagenforschung

Embryonale Stammzellen (ES) können sich im erwachsenen Körper in fast alle Zelltypen differenzieren (Pluripotenz), was sie für künftige therapeutische Ansätze als wichtiges Werkzeug prädestiniert. Dabei sollen geschädigte Zellen ersetzt und die Gewebefunktion beim Patienten wiederhergestellt werden. Die Pluripotenz von ES-Zellen hängt von der Aktivität einer relativ gut charakterisierten Gruppe von Transkriptionsfaktoren (TF) ab, insbesondere Oct4 und Sox2. Über weitere akzessorische Faktoren (etwa Esrrb, estrogen related receptor beta) können ES-Zellen zügig proliferieren und gleichzeitig ihre Pluripotenz aufrechterhalten. Die Fähigkeit von ES-Zellen zu unbegrenzter Pluripotenz nach der Zellteilung ist bemerkenswert, vor allem, weil sie von der Aktivität der Pluripotenz-TF abhängen: wie andere TF müssten auch diese während der Mitose aus der komprimierten DNA entfernt werden. Die chemischen Modifikationen der DNA werden jedoch über Zellteilung erhalten und sorgen vermutlich für die korrekte Wiederherstellung der TF-Aktivität in Tochterzellen. Erstaunlicherweise sind solche Modifikationen in ES-Zellen jedoch nicht essenziell. Die Arbeitshypothese des EU-finanzierten Projekts EFIMB lautete, dass die aktive Transkription in ES-Zellen gespeichert wird, indem einer oder mehrere Pluripotenz-TF auf mitotischem Chromatin zurückgehalten werden, wobei man sich in der Studie auf den TF Esrrb konzentrierte. Um die Bindung von Esrrb in ES-Zellen während der Teilung zu untersuchen, wurde eine Zelllinie erzeugt, bei der Esrrb an einen Fluoreszenzmarker gebunden war. Mittels Live-Zellmikroskopie wurde gezeigt, dass Esrrb während der Zellteilung und insbesondere neben Genen, die für die Identität der ES-Zellen von Bedeutung sind, die DNA-Bindung global aufrechterhält. Ähnlich wie bei ruhenden Zellen hing die mitotische Lokalisierung von Esrrb von dessen Fähigkeit ab, dynamisch an spezifische DNA-Sequenzen zu binden. Depletionsstudien zeigten, dass die Mitosebindung von Esrrb mit der schnellen Reaktivierung eines wichtigen Gen-Clusters nach der Teilung korrelierte, was die stabile Weitergabe der Zellidentität nach der Teilung erklären könnte. Insgesamt liefert EFIMB damit neue Informationen zum Mechanismus der regulatorischen Kontrolle über Transkription und Zellidentität in ES-Zellen und wie dies während der Mitose weitergegeben wird. Langfristig könnte dies die Entwicklung von Protokollen für die In-vitro-Expansion undifferenzierter Vorläufer oder deren gezielte Differenzierung zu therapeutischen Zelltypen vereinfachen.

Schlüsselbegriffe

ES-Zellen, Pluripotenz, Mitose, EFIMB, Esrrb

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