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BMX-targeted ligand-drug conjugates for prostate cancer therapy

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Ligandos específicos del cáncer diezman los tumores

La mayoría de las terapias antineoplásicas, como la radiación y la quimioterapia, carecen de especificidad, lo que lleva a toxicidades graves y a un beneficio limitado para el paciente. Un estudio europeo diseñó un método dirigido para la administración de fármacos en tumores que sobreexpresan una molécula específica.

Salud

La administración dirigida de radionúclidos, fármacos citotóxicos y citocinas proinflamatorias en tejido tumoral está ganando terreno en el campo de los tratamientos antineoplásicos. El empleo de moléculas de bajo peso molecular como agentes dirigidos se está posicionando como una alternativa atractiva a la administración de fármacos basados en anticuerpos. Estos agentes prometen mejorar el índice terapéutico y la eficacia general de los fármacos con un riesgo inmunogénico despreciable. Es más, su farmacocinética es más fácil de modular. Actuación específica sobre una proteína relacionada con el cáncer Los investigadores del proyecto LDC4PCaTher, que contó en el respaldo del programa Marie Curie, desarrollaron un nuevo vehículo para la administración de fármacos dirigidos a la proteína tirosina cinasa (TEC) de la médula ósea codificada por el gen TEC en el cromosoma X (BMX). La BMX está sobreexpresada en las células del cáncer de próstata y también está relacionada con la fisiopatología del cáncer. «Nuestro objetivo era maximizar la eficacia del fármaco en el tumor y causar un daño mínimo en las células sanas», explica el doctor João Seixas, beneficiario de una beca de investigación individual Marie Curie. La mayoría de los inhibidores existentes son inespecíficos y carecen de selectividad hacia la BMX. Además, los conjugados ligando-fármaco presentan a menudo una conjugación química inestable, lo que hace que la carga citotóxica se libere en la circulación y se produzca una toxicidad no deseada. Los investigadores de LDC4PCaTher examinaron análogos de uno de los inhibidores comerciales de la BMX más potentes en aras de hacer frente a estos problemas y comprender cómo mejorar la sensibilidad y la especificidad. Diseñaron una relación de estructura-actividad y determinaron qué modificaciones son susceptibles a la conjugación química sin interferir con las características de unión del ligando. Se determinaron las propiedades fisicoquímicas de los ligandos como la solubilidad, la lipofilia y la permeabilidad de membrana. Los investigadores evaluaron asimismo la interacción del ligando con la proteína diana mediante el empleo de técnicas punteras, lo que llevó a la identificación de compuestos prometedores con una mayor efectividad contra la BMX. «Dado que la BMX es una proteína citoplasmática, ideamos una estrategia para garantizar que el sistema de conjugación ligando-fármaco solo se pueda escindir específicamente dentro de la célula, liberando el agente citotóxico de manera específica en el sitio del tumor», resalta el doctor Seixas. Es más, los investigadores lograron la primera estructura molecular de la BMX por cristalografía de rayos X gracias al empleo de un inhibidor covalente, lo que reveló las características estructurales básicas para el desarrollo futuro de ligandos de la BMX. Los experimentos de cristalización ayudaron también a los investigadores a identificar la región de la molécula adecuada para la unión de nuevas modalidades, como agentes citotóxicos y marcadores de diagnóstico con fines de imaginología. El futuro de los inhibidores de la BMX Según el doctor Seixas, la alta selectividad hacia las cinasas TEC fue «el logro más significativo del proyecto» y ayudó a producir nuevos ligandos con un perfil de inhibición selectiva. A lo largo de los años, el Organismo para el Control de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) ha aprobado una serie de inhibidores de las cinasas, como el ibrutinib, para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) y otras patologías linfocíticas. Recientemente, también se han introducido inhibidores de segunda generación con mayor selectividad para combatir la leucemia de las células del manto. El proyecto LDC4PCaTher identificó una nueva familia de moléculas que, dado su perfil de selectividad, están actualmente en proceso de ser patentadas para permitir su futuro aprovechamiento comercial. De cara al futuro, el doctor Seixas confía en que «estos inhibidores puedan convertirse en herramientas útiles para el tratamiento de diferentes patologías en las que la familia de las cinasas TEC desempeña un papel destacado, como es el caso de la LLC». Con todo, el método de LDC4PCaTher va más allá de la terapia del cáncer de próstata y puede utilizarse para cualquier enfermedad con rutas de transducción desreguladas.

Palabras clave

LDC4PCaTher, gen de la proteína tirosina cinasa de la médula ósea en el cromosoma X (BMX), cáncer de próstata, ligando, inhibidor, citotóxico, leucemia linfocítica crónica (LLC)

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