Un regulador oculto de la división celular abre la puerta a nuevos tratamientos antineoplásicos
Cada vez que una célula se divide, debe distribuir correctamente sus cromosomas para evitar errores que pueden derivar en enfermedades. Para garantizar esta precisión, las células cuentan con un mecanismo de control conocido como punto de control del ensamblaje del huso(se abrirá en una nueva ventana) (SAC, por sus siglas en inglés). Este mecanismo garantiza que todos los cromosomas estén correctamente unidos al huso mitótico antes de que la célula se divida. Si se produce un error, el SAC actúa como un freno que impide que la célula continúe con la división. Cuando este proceso falla, se pueden producir inestabilidades genómicas, una característica distintiva del cáncer.
Una proteína esencial de la división celular
El objetivo del proyecto SpinSAC, que contó con el apoyo de las acciones Marie Skłodowska-Curie (MSCA, por sus siglas en inglés)(se abrirá en una nueva ventana), era comprender mejor el funcionamiento del SAC, el cual tiene gran interés por ser la diana de ciertos fármacos oncológicos antimitóticos. La investigación se centró en la proteína hSpindly y su papel en la regulación del SAC. En concreto, Mar Mora-Santos, beneficiaria de una beca individual de investigación MSCA, se propuso identificar los principales sitios de fosforilación(se abrirá en una nueva ventana) en hSpindly y estudiar su importancia mediante constructos de ADN mutante genomodificados. El objetivo último era comprender cómo afectan estas modificaciones a la captación de proteínas del SAC y cómo influyen en la respuesta celular al tratamiento farmacológico. Para ello, los investigadores utilizaron diferentes técnicas avanzadas, como la microscopía de alta resolución para identificar proteínas en células vivas y métodos bioquímicos para detectar cambios estructurales en las proteínas. Al modificar residuos específicos de hSpindly, se pudo observar cómo cambia su comportamiento y cómo eso repercute en la capacidad de la célula para responder ante errores durante la división. «Descubrimos que hSpindly contribuye a regular el SAC, sobre todo favoreciendo la incorporación de otras proteínas importantes en el lugar adecuado durante la división celular», explica Mora-Santos.
Repercusiones para los tratamientos antineoplásicos
Uno de los principales hallazgos del proyecto SpinSAC fue que hSpindly puede activar el SAC a través de una ruta distinta a la ruta RZZ(se abrirá en una nueva ventana), hasta ahora considerada la principal. Ello indica que las células disponen de más de un mecanismo para detener la división cuando se detectan errores. «Este descubrimiento añade una nueva capa de comprensión al funcionamiento del SAC», destaca Mora-Santos. El equipo también observó que las variantes de hSpindly con una fosforilación deficiente alteraban el SAC y se asociaban con una mayor resistencia a los taxanos, una clase de agentes quimioterapéuticos antimitóticos empleados en el tratamiento de varios tipos de cáncer. Este resultado sugiere que hSpindly podría emplearse como biomarcador para predecir la respuesta de los pacientes a dichos tratamientos. Asimismo, abre la posibilidad de desarrollar fármacos que actúen de forma selectiva sobre hSpindly para restaurar la sensibilidad en tumores resistentes.
De la investigación básica a la práctica clínica
De cara al futuro, Mora-Santos quiere trasladar estos hallazgos al ámbito clínico. Para ello, el equipo se propone identificar las enzimas clave implicadas en la fosforilación de hSpindly durante la mitosis. También planea analizar su estado de fosforilación en modelos tumorales «in vivo», así como en muestras de pacientes, con el fin de validar su capacidad como biomarcador. «Saber qué enzimas modifican hSpindly será esencial para entender cómo su dinámica influye en la activación del SAC y en la respuesta a los fármacos», destaca Mora-Santos. En conjunto, el proyecto SpinSAC ha aportado conocimientos de gran valor sobre cómo las células controlan la división celular y cómo se puede emplear este proceso para mejorar los tratamientos antineoplásicos.
