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Epigenome-targeted therapy for cholangiocarcinoma.

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L’épigénétique serait-elle le talon d’Achille du cancer des voies biliaires?

Les cancers des voies biliaires ou cholangiocarcinome (CCA) sont un groupe hétérogène de tumeurs malignes rares associées à un pronostic extrêmement défavorable. La plupart des patients survivant moins d’un an après une chimiothérapie conventionnelle, le besoin de nouveaux traitements est urgent.

Santé

De plus en plus de preuves indiquent la présence de mutations épigénétiques dans le CCA, suggérant que les régulateurs épigénétiques sont liés à la croissance tumorale. Ces enzymes se chargent d’activer et de désactiver des gènes sur l’ensemble du génome, un processus qui peut être inversé en utilisant certains médicaments, ouvrant ainsi de nouvelles voies pour le traitement du CCA. Toutefois, pour rationaliser le traitement axé sur l’épigénome en vue de la pratique clinique, il est nécessaire de déterminer les réponses cellulaires et moléculaires à la manipulation épigénétique. Le paysage épigénétique du CCA Avec le soutien du programme Marie Curie, le projet EpiTarget entendait étudier davantage l’épigénétique du CCA et identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Pour aborder l’hétérogénéité du CCA, les partenaires ont mené une étude à l’échelle génomique sur plus de 200 échantillons de patients atteints de CCA. Les chercheurs ont obtenu un ensemble complet de données grâce à des collaborations étroites avec des organisations comme l’http://www.enscca.org/ (European Network for the Study of Cholangiocarcinoma). «Le partage de données est essentiel pour obtenir un nombre de patients suffisant et pouvoir identifier et tester de manière adéquate tous les futurs traitements», souligne Jesper B. Andersen, professeur agrégé et coordinateur du projet. Les chercheurs ont constaté un dérèglement généralisé des divers régulateurs épigénétiques et en ont cartographié les conséquences générales. Curieusement, en comparaison avec les tissus normaux, les modifications épigénétiques identifiées sur les tumeurs des voies biliaires étaient associées à des processus liés au cancer. Comme l’explique le Dr Andersen «l’épigénome modifié du CCA peut expliquer, en partie, la signalisation anormale identifiée dans les tumeurs». Plus important encore, le traitement des cellules atteintes de CCA par des médicaments épigénétiques a stoppé la division cellulaire. Vers une médecine de précision Des approches de médecine de précision doivent être mises en œuvre lorsqu’il s’agit de maladies très hétérogènes, comme le CCA, et lorsque le traitement des patients est fondé sur une modification moléculaire commune. Les essais cliniques de médicaments devraient donc suivre une approche similaire, regroupant les patients en fonction de leur profil moléculaire pour obtenir des résultats significatifs. EpiTarget a contribué à la médecine de précision pour le CCA en identifiant une cible thérapeutique très intéressante qui se trouve surexprimée dans un sous-ensemble spécifique de patients atteints de CCA. Cette cible semble influencer le pliage de l’ADN à l’intérieur du noyau. «Un inhibiteur de cette cible, déjà testé dans des essais cliniques avancés pour une autre maladie, pourrait offrir un traitement alternatif contre le CCA», explique le Dr O’Rourke, titulaire d’une bourse Marie-Curie. Actuellement, il n’existe aucun traitement curatif pour le CCA et une chimiothérapie palliative est administrée à la plupart des patients. Selon le Dr Andersen, l’idée consiste à administrer cet inhibiteur pour sensibiliser la tumeur à la chimiothérapie, car seule elle ne suffit pas à tuer les cellules tumorales. Étant donné que la chimiothérapie habituelle ne fait que ralentir temporairement l’évolution de la tumeur, les chercheurs d’EpiTarget, en collaboration avec l’Université d’Helsinki, ont examiné plus de 500 médicaments déjà sur le marché à la recherche de conditions cliniques alternatives. Un grand nombre de ces médicaments ont prouvé leur efficacité chez différents sous-ensembles du CCA et le groupe Andersen travaille actuellement à l’identification du médicament qui fournira l’effet synergétique optimal avec l’inhibiteur épigénétique. Dans l’UE, les taux de mortalité dus au CCA augmentent sans cesse chez les deux sexes en raison des facteurs de risque associés au mode de vie actuel, comme la consommation d’alcool et la stéatose hépatique non alcoolique. Le Dr Andersen est convaincu que «les résultats d’EpiTarget marquent un tournant dans notre vision de l’architecture moléculaire de cette tumeur maligne dévastatrice, offrant de nouveaux traitements prometteurs».

Mots‑clés

EpiTarget, cholangiocarcinome (CCA), épigénome, chimiothérapie, inhibiteur épigénétique

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