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MAmmary chemoresistant Tumor deAth by Directed cell ORientation

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Die Krebsbekämpfungsmittel von morgen entwickeln

Das EU-finanzierte Projekt MATADOR entwickelt einen zellbasierten Test, mit dessen Hilfe neue Arzneimittel zur Heilung von Brustkrebs entdeckt werden könnten.

Gesundheit

Da auch 2018 mehr als zwei Millionen Fälle neu diagnostiziert wurden, bleibt Brustkrebs weltweit die häufigste Krebsart bei Frauen. Die gute Nachricht ist, dass heute aufgrund verbesserter Diagnosen, Prognosen und der Behandlung von Primärtumoren eine Fünfjahresüberlebensrate von 90 % erreicht wird. Die schlechte Nachricht ist, dass metastasierender Brustkrebs oder Krebs, der sich über die Brust und angrenzende Lymphknoten hinaus auf andere Organe ausgebreitet hat, immer noch unheilbar bleibt. Die neueste Karzinomforschung hat die Rolle der epithelial-mesenchymalen Transition (EMT) in den Mittelpunkt gestellt. Karzinome beginnen in den Zellen, welche die Haut oder das Gewebe bilden, mit denen die Organe auskleidet sind. Wie bei anderen Krebserkrankungen teilen sich die abnormen Zellen ohne Kontrolle und breiten sich durch Metastasenbildung, die durch die epithelial-mesenchymale Transition ausgelöst wird, auf andere Teile des Körpers aus. Einige Forschende sind der Meinung, dass ein Eingreifen in die epithelial-mesenchymale Transition der Schlüssel zur Heilung von Brustkrebs sein könnte. Diesem Eingriff gilt im Rahmen des EU-finanzierten Projekts MATADOR (MAmmary chemoresistant Tumor deAth by Directed cell ORientation) das höchste Interesse. „Das MATADOR-Projekt ist der Entwicklung eines neuen zellbasierten Tests zum Wirkstoffscreening gewidmet. Er soll jene Substanzen identifizieren können, welche am besten in die epithelial-mesenchymale Transition eingreifen“, sagt Projektkoordinator Manuel Thery.

Entwicklung marktreifer zellbasierter Assays

Das vom Europäischen Forschungsrat (ERC) als „Proof of Concept“ geförderte MATADOR-Projekt stellt eine Erweiterung des „Starting Grant“ SPICY aus der ERC-Pionierforschung dar. Dem Forscherteam gelang im Rahmen dieses Projekts die Entwicklung eines Assays zur Charakterisierung des EMT-Status von Brustkrebszellen. „Aufbauend auf diesem Wissen entwickelt MATADOR nun die marktreifen, zellbasierten Assays, die zur Entdeckung neuer Arzneimittel zur Heilung von Brusttumoren benötigt werden“, erläutert Thery. Ein zellbasierter Assay ist ein Experiment, das an Zellkulturen durchgeführt wird, die eine bestimmte Zellfunktion wie zum Beispiel Lebensfähigkeit, Teilung oder Migration testen. Den Angaben von Thery zufolge bestand eine der größten Herausforderungen für das Forscherteam bei der Durchführung dieser Experimente darin, zu gewährleisten, dass ihre zellbasierten Assays das Standardprotokoll für das Wirkstoffscreening der Pharmaindustrie einhalten. Dafür musste die Forschergruppe ihr ursprüngliches Assay von 2 x 2 cm kleinen Deckgläsern zu industrieüblichen 96-Well-Mikrotiterplatten umgestalten. „Die Dichte der Zellen musste sehr homogen sein, aber die geringe Größe der Wells führt dazu, dass sich die Zellen in der Mitte und an den Rändern ansammeln, was die Zellbesiedlung extrem schwierig gestaltet“, erklärt Thery. „Um das zu verhindern, haben wir das Volumen und die Temperatur jedes einzelnen Wells reguliert, um die Ursache der Zellaggregation einzugrenzen.“

Ein wichtiger erster Schritt

Im Folgenden führte das Forscherteam mit den neu gestalteten Assays eine Positivkontrolle mit Forskolin durch. Von dieser Substanz ist bekannt, dass sie die epithelial-mesenchymale Transition umkehrt. „Unser Test hat die verzögernde Wirkung dieser Verbindung auf die epithelial-mesenchymale Transition erfolgreich wiedergegeben, was ein wichtiger erster Schritt in der Entwicklung der Krebsbekämpfungsmittel von morgen ist“, ergänzt Thery. Das Projekt durchsucht nun aktiv eine kleine Bibliothek von FDA-zugelassenen Wirkstoffen. Anschließend wird die Forschergruppe auf der Grundlage des Erfolgs dieses Schrittes ein neues Forschungsunternehmen gründen, das sich dem Prüfen von Wirkstoffen für Pharmaunternehmen widmet.

Schlüsselbegriffe

MATADOR, Brustkrebs, metastasierender Brustkrebs, Karzinom, epithelial-mesenchymale Transition (EMT), Arzneimittelscreening, Wirkstoffscreening, SPICY, Europäischer Forschungsrat (ERC), zellbasierte Assays

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