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Protein signalling pathways elucidated via novel correlation analysis of molecular dynamics simulations

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Simulation von Proteinsignalwegen

Die Moleküldynamik (MD) bezeichnet Computersimulationen, mit denen das Verhalten von Biomolekülen berechnet und dargestellt werden kann. Ein EU-finanziertes Forscherteam untersuchte mit dieser Methode Signalwege in Proteinen und molekulare Mechanismen der Signalübertragung.

Gesundheit

Per Signaltransduktion können lebende Zellen auf äußere Reize wie etwa Hormone, Neurotransmitter oder Wachstumsfaktoren reagieren. Diese Moleküle binden normalerweise an Membranrezeptoren und lösen damit auf mehreren nachgeschalteten Ebenen (Kaskade) intrazelluläre Ereignisse aus, z.B. Aktivierung von Genen, Zellproliferation oder Chemotaxis. Eine Deregulierung von Signalwegen ist häufig Ursache von Krankheiten, darunter auch Krebs und neurologischen Störungen. Die Signaltransduktion über ein einziges Protein wird als Allosterie bezeichnet. Dabei verändern sich Konformation und Aktivität eines Proteins, und ausgelöst wird dies durch die Bindung regulatorisch wirksamer Moleküle (Liganden). In allosterischen Proteinen wurde nachgewiesen, dass Korrelationen zwischen entfernten Bindungsstellen in der Proteinmatrix kodiert sind. Wie dies genau zustande kommt, ist aber noch wenig erforscht. Mittels MD-Methode untersuchte daher das Projekt PROTSIGN (Protein signalling pathways elucidated via novel correlation analysis of molecular dynamics simulations) zwei wichtige Klassen von Signalproteinen: G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) und PDZ-Protein-bindende Domänen. Schwerpunkt dabei war die strukturelle Flexibilität der Proteine und Simulation der spontanen allosterischen Konformationsübergänge. MD-Simulationen sollten weiterhin Aufschluss geben darüber, wie Stoffe durch biologische Membranen diffundieren (Permeation), ein aus biophysikalischer, physiologischer und pharmakologischer Sicht sehr wichtiger Prozess. Die gleiche Methode wurde erfolgreich angewandt, um das Verhalten von Aerosolen aus Meereswasser und die bedeutenden Effekte von in Wassertropfen enthaltenen Ionen auf die Chemie der Atmosphäre zu untersuchen. PROTSIGN zeigte, dass sich die MD-Methode für die Simulation verschiedener wissenschaftlicher Fragestellungen eignet, speziell zur Berechnung des allosterischen Verhaltens bestimmter Proteine. Damit lassen sich molekulare Mechanismen bei der Signaltransduktion eingehender klären, was für Forschung und Medizin von großer Bedeutung sein wird.

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