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"The role of Glutamine synthetase in Liver Failure: Molecular, Functional and Therapeutic modulation"

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La terapia genica per l'insufficienza epatica

L'encefalopatia epatica (HE) è un disturbo complesso con graduale deterioramento della performance mentale e delle reazioni a stimoli esterni. La comprensione delle vie regolatorie coinvolte nell'HE porterebbe in definitiva a una terapia più efficace.

Salute

Un'eliminazione inefficace dell'ammoniaca da parte del fegato a causa di una malattia epatica causa l'HE. La cirrosi è la principale causa di disfunzione epatica cronica, e colpisce 1 milione di europei e 5,5 milioni di americani. Attualmente non ci sono interventi che si siano dimostrati efficaci nel ridurre l'ammoniaca nell'insufficienza epatica. L'enzima glutammina sintetasi (GS) produce l'amminoacido glutammina, ed è il regolatore chiave del metabolismo dell'ammoniaca. Il progetto Marie Curie HE&GS ("The role of glutamine synthetase in liver failure: molecular, functional and therapeutic modulation"), finanziato dall'UE, mirava a definire il ruolo della GS nell'insufficienza epatica e il suo potenziale terapeutico per il trattamento dell'HE. Come prima cosa i ricercatori hanno ottenuto in collaborazione modelli di topo knockout per testare l'importanza della deficienza selettiva di GS nel muscolo. Gli animali privi di GS muscolare avevano un rigonfiamento cerebrale significativamente maggiore, e la lesione epatica era associata a un'infiammazione epatica più grave. Ciò avviene a causa della più forte migrazione di batteri dall'intestino al flusso sanguigno. Spesso nei pazienti con cirrosi si verifica deplezione muscolare, che insieme alla malnutrizione è un fattore prognostico indipendente per la sopravvivenza. Utilizzando la spettrometria di massa i ricercatori hanno identificato il fenomeno per cui gli animali con carenza di GS muscolare avevano un maggiore stress ossidativo nelle proteine muscolari. Questi risultati spiegavano perché la mancanza della funzione di GS nel muscolo produceva deficienza nell'immagazzinamento di energia e perdita di massa muscolare. I dati del progetto suggerivano che la ricostituzione della GS nel muscolo è probabilmente un'importante terapia. I ricercatori sono riusciti a sviluppare un vettore virale per rilasciare miratamente e in modo sicuro un costrutto esprimente GS sul muscolo. Con l'impiego di questo approccio è ora possibile produrre un virus che può essere utilizzato per lo studio del ricambio di GS muscolare. I risultati di questo progetto hanno permesso l'ulteriore chiarimento dell'importante ruolo della GS muscolare, dei meccanismi di riduzione della funzione della GS, e dei loro effetti sull'insufficienza epatica. Un ulteriore sviluppo dei nuovi costrutti per la terapia genica porterà a un nuovo approccio per i pazienti con insufficienza epatica e HE.

Parole chiave

Encefalopatia epatica, insufficienza epatica, glutammina sintetasi, modello murino, terapia genica

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