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A multidisciplinary approach for the computational assembly of large molecular machines from electron density maps

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Los entresijos de las máquinas moleculares

Una novedosa técnica ha hecho posible por primera vez el ensamblaje computacional de grandes máquinas moleculares implicadas en diversos procesos de enfermedad. La resolución a escala atómica de estructura y función promoverá el desarrollo de tratamientos farmacológicos.

Salud

El genoma proporciona un mapa completo de la miríada de proteínas necesarias para la vida. Las proteínas son responsables de todo tipo de cosas, desde el color de los ojos a los rasgos de la personalidad, la señalización celular y la catálisis. Forman hormonas y anticuerpos, y a menudo se organizan en máquinas moleculares dinámicas de mayor tamaño como el ribosoma, el poro nuclear y la proteasoma 26S que cataliza la degradación de proteínas dañadas o innecesarias. Esta última parece estar implicada en el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. Determinar las estructuras a escala atómica y los mecanismos funcionales de las máquinas moleculares ha resultado ser todo un reto, pero es crucial para el desarrollo de fármacos dirigidos. Un grupo de científicos financiado con fondos europeos ha roto ahora esa barrera con los resultados del proyecto «A multidisciplinary approach for the computational assembly of large molecular machines from electron density maps» (MOLECULAR ASSEMBLY). Los investigadores explotaron la poderosa técnica de criomicroscopía electrónica (crio-ME) para observar moléculas individuales en varios estados de actividad. La crio-ME se utiliza a menudo junto con la cristalización de alta resolución para obtener información estructural a nivel atómico. Sin embargo, la proteasoma 26S y otras máquinas moleculares han eludido todos los esfuerzos realizados por cristalizarlas. Es necesario entonces reconstruirlas mediante métodos computacionales a partir de las estructuras atómicas de sus subunidades conocidas. En el primer año de proyecto, el equipo consiguió desarrollar la metodología para hacerlo utilizando mapas de densidad electrónica obtenidos mediante crio-ME. El software, llamado ATTRACT-EM, está basado en el programa de acoplamiento ATTRACT, que es el único método que integra la flexibilidad de utilizar subunidades en la búsqueda inicial de estructuras. ATTRACT-EM hizo posible por primera vez el ensamblaje computacional de un importante complejo necesario para el correcto plegado de determinadas proteínas. Desde entonces, se han añadido importantes mejoras y avances que han aumentado la velocidad y la precisión del acoplamiento. ATTRACT-EM ha sido aplicado a muchos casos de prueba concretos y está ahora bien establecido como un exitoso protocolo entre la comunidad científica tanto europea como internacional. El ensamblaje más preciso de las subunidades para formar máquinas moleculares consigue mejorar la precisión a nivel atómico y agiliza por tanto el diseño de fármacos, que requiere ese nivel de detalle con alta resolución. Mientras se dan los últimos toques a los originales que se enviarán para publicación, una interfaz web provisional ofrece acceso público a los algoritmos de código libre. La aplicación generalizada del protocolo debería agilizar la disponibilidad de nuevos fármacos para el tratamiento de muchas enfermedades devastadoras.

Palabras clave

Ensamblaje computacional, máquinas moleculares, enfermedad, escala atómica, crio-ME, proteasoma, mapas de densidad electrónica, diseño de fármacos

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