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Biophysical and structural studies on Wnt-regulatory complexes of LRP5/6, Dickkopf and Kremen

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Les verrous moléculaires et les clés du cancer

Le dysfonctionnement de la régulation des voies de signalisation extracellulaire joue un rôle dans le cancer. Des scientifiques financés par l'UE ont fourni une vision à haute résolution des interactions moléculaires de la surface cellulaire qui pourraient constituer des cibles thérapeutiques.

Santé

Un grand nombre de molécules de signalisation intercellulaire et de récepteurs de surface cellulaire fonctionnent pour contrôler le développement et le fonctionnement. La perturbation de ces signaux est impliquée dans les défauts de développement, les maladies dégénératives et le cancer. Des scientifiques financés par l'UE ont mené des études détaillées sur la réglementation d'une famille de molécules de signalisation extracellulaire au sein de la portée du projet DICKKOPF («Biophysical and structural studies on Wnt-regulatory complexes of LRP5/6, Dickkopf and Kremen»). La famille Wnt de glycolipoprotéines de sécrétion (les protéines fonctionnalisées avec des sucres et des lipides) joue des rôles essentiels dans le développement embryonnaire et l'homéostase de tissus. Les glycolipoprotéines Wnt s'attachent aux corécepteurs de surface cellulaire (corécepteurs 5 et 6 de protéines de récepteur des lipoprotéines basse densité (LRP5/6)) qui sont des substances cancérigènes potentielles. L'activité fonctionnelle de Wnt est très régulée. Les protéines Dickkopf (Dkk) entrent en compétition avec Wnt pour les co-récepteurs et ainsi leur présence minimise l'activité fonctionnelle de Wnt. Une seconde classe de récepteurs de surface cellulaire (Kremen 1 et 2) amplifient la fonction Dkk et ainsi renforcent l'inhibition Wnt. Une autre voie de protéines sécrétées (R-spondine) et les récepteurs transmembranaires ainsi qu'une enzyme sécrétée (Notum) renforcent l'activité fonctionnelle Wnt. Les chercheurs DICKKOPF ont employé une vaste gamme de méthodes expérimentales avancées. Ils ont étudié la formation complexe, y compris les affinités et la cinétique, ainsi que les structures réelles et les changements structurels des composants complexes isolés. Concernant la voie d'inhibition de Wnt, l'équipe a résolu la structure du domaine Kremen extracellulaire. En association avec les structures publiées de LRP et Dkk, les scientifiques ont pu définir une structure dans laquelle Dkk est en sandwich entre Kremen et la LRP. Les scientifiques ont pu identifier plusieurs pièces de l'énigme dans la seconde voie d'amplification moins étudiée. Ils ont cristallisé un fragment d'une R-spondine similaire dans la structure aux pièces des récepteurs de surface cellulaire et possédant une capacité de signalisation. Des expériences supplémentaires ont suggéré la structure et le fonctionnement des protéines de R-spondine. L'équipe a également résolu la structure de l'enzyme humaine Notum à haute résolution et a fourni des informations concernant la liaison à l'héparine. Les résultats DICKKOPF offrent des informations importantes sur les mécanismes fonctionnels et structurels de la régulation à la surface cellulaire. Étant donné les liens étroits de dysfonctionnement dans la voie de signalisation et le développement cancéreux, les scientifiques ont ouvert une fenêtre sur les nouvelles cibles potentielles à la thérapie anticancéreuse.

Mots‑clés

Cancer, extracellulaire, voies de signalisation, surface cellulaire, interactions moléculaires, cibles thérapeutiques, récepteurs, Wnt, complexes régulateurs, LRP5/6, Dickkopf, Kremen, Dkk, R-spondine, Notum

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