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Augmenting PBGD expression in the liver as a Novel Gene therapy for Acute Intermittent Porphyria

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Traiter la porphyrie aiguë intermittente

Malgré de nombreux défis, la thérapie génique reste un traitement alternatif viable pour les troubles génétiques graves. Un consortium financé par l'UE a testé l'innocuité d'une thérapie génique pour la porphyrie aiguë intermittente (PAI).

Santé

La PAI est une maladie génétique rare provoquée par des mutations au niveau du gène porphobilinogène déaminase (PBGD). Ce gène est nécessaire pour la synthèse du l'hème, un composant de l'hémoglobine. Une déficience partielle en protéine PBGD entraîne une accumulation d'intermédiaires neurotoxiques, provoquant des attaques neuroviscérales aiguës mortelles de douleur abdominales, souvent accompagnées de nausées, de vomissements, de tachycardie et d'hypertension. Ces attaques peuvent être plus complexes en fonction des résultats neurologiques. Les patients atteints de PAI présentent un risque élevé d'insuffisance rénale et de cancer hépatique. Le seul traitement actuellement disponible est la transplantation de foie, ce qui souligne le besoin en nouvelles options thérapeutiques. Le projet AIPGENE (Augmenting PBGD expression in the liver as a novel gene therapy for acute intermittent porphyria), financé par l'UE, a testé une option de thérapie génique pour la PAI. Un médicament orphelin et breveté AAV5-AAT-PBGD, basé sur un virus adéno-associé (VAA) incapable de réplication, a procédé à l'administration du gène PBGD spécifiquement aux cellules hépatiques. L'efficacité thérapeutique du vecteur a d'abord été testée sur des modèles animaux de la PAI, et a permis de démontrer une diminution des crises aiguës de porphyrie. L'administration de doses élevées chez les primates non humains n'a produit aucun effet secondaire ou de toxicité. L'un des avantages du système d'approvisionnement choisi par les partenaires du projet AIPGENE est que le vecteur reste majoritairement épisomique avec quelques intégrations, minimisant ainsi la mutagenèse associée aux intégrations. Ensuite, le consortium a réalisé un essai clinique de phase I. L'essai de phase I a été conçu comme une étude à dose unique, avec une augmentation des doses chez huit patients. Les résultats de cet essai ont montré que le médicament AAV2/5-PBGD était bien toléré. Aucun effet secondaire thérapeutique n'a été rapporté pendant l'administration ou lors de l'examen de suivi. De plus, aucune réaction des lymphocytes T contre la capside AAV ou la protéine PBGD recombinante n'a été détectée. Les biopsies hépatiques ont révélé que le médicament transduisait sans problème le foie humain sans provoquer de réaction immunitaire associée à un dysfonctionnement hépatique. L'essai clinique AIPGENE a fourni les données d'innocuité et de sécurité nécessaires pour l'étude clinique. Certains patients de l'essai nécessitaient moins de doses pour traiter la maladie et leurs hospitalisations étaient moins longues et moins fréquentes. Les résultats d'AIPGENE permettraient de renforcer les nouvelles approches thérapeutiques pour d'autres troubles métaboliques hépatiques.

Mots‑clés

Thérapie génique, porphyrie aiguë intermittente, gène PBGD, virus adéno-associé, essais cliniques

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