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Scambiare in vivo con in silico: un nuovo approccio per la valutazione della nanotossicità

Il prof. Robert Rallo, coordinatore del progetto MODERN, spiega il nuovo approccio usato da questa iniziativa per la valutazione della nanotossicità, che potrebbe contribuire a portarci verso un’adozione più ampia dei metodi in silico.

Il progetto MODERN si è proposto di capire meglio gli effetti che le nanoparticelle hanno sull’ambiente e sulla salute umana. Il loro nuovo approccio, che si basa su nuovi metodi computazionali per caratterizzare la struttura delle nanoparticelle e modelli in silico per valutare i loro effetti, promette anche di ridurre il bisogno di test in vivo. Storicamente la pressione del mercato spesso ha avuto come risultato il fatto che l’innovazione scientifica sia stata messa a disposizione dei consumatori prima che si conoscessero approfonditamente tutti i suoi aspetti. Uno di questi casi è stato per esempio l’amianto e lo stesso scenario potrebbe ripetersi con la nanotecnologia, se non si fanno gli opportuni studi di valutazione della sicurezza e se non si prendono le misure politiche adeguate: secondo alcune delle più recenti previsioni, il mercato della nanotecnologia crescerà fino a raggiungere 75,8 miliardi di dollari (65,8 miliardi di euro) entro il 2020. E anche se le nanoparticelle ingegnerizzate (eNP) sono già diffuse in cosmetici, vernici e dispositivi elettronici, ancora non conosciamo gli effetti a lungo termine che potrebbero avere sui sistemi biologici. Per studiarli, gli scienziati fanno ancora ricorso ai test sugli animali – nonostante l’impegno degli attivisti che si adoperano per la protezione degli animali, degli scienziati e dei responsabili delle politiche che cercano di far emergere metodi alternativi. In linea con l’impegno dell’UE per implementare strategie appropriate di sperimentazione e guardando alla possibilità di superare gli attuali ostacoli che rallentano una più diffusa adozione dei metodi in silico, il prof. Robert Rallo, coordinatore di MODERN, ha dato inizio al progetto MODERN a gennaio 2013. Un paio di mesi prima della fine del progetto, ci racconta i risultati ottenuti e l’impatto che secondo le previsioni avranno sui metodi di valutazione della tossicità delle eNP. Potrebbe affermare che in Europa si fa abbastanza per misurare la tossicità delle NP, prima che vengano immesse sul mercato? Negli ultimi anni, l’UE ha iniziato a impegnarsi significativamente per definire i principi scientifici e metodologici per i test in vitro e in vivo dei nanomateriali. Anche se manca ancora una regolamentazione specifica riguardo l’uso di prodotti basati sulla nanotecnologia, l’UE sta preparando una base per l’implementazione di strategie adeguate per la sperimentazione che faranno da sostegno alla valutazione del rischio e alle decisioni riguardo l’aspetto normativo. La diversità dei nanomateriali (ad es. diverse combinazioni della composizione chimica, struttura core-shell, forma, funzionalizzazione) rende una sperimentazione completa dei nanomateriali un compito immenso. In questo contesto, lo sviluppo e la verifica di metodi di screening ad alto rendimento insieme all’implementazione degli strumenti in silico (come quelli sviluppati nell’ambito di MODERN e di altri progetti di modellizzazione FP7 NMP) contribuiranno nel prossimo futuro a fornire metodi di sperimentazione alternativi adatti alla valutazione di un gran numero di nanomateriali in modo efficiente e conveniente. Perché la valutazione della tossicità delle eNP si basa così tanto sui test sugli animali? La ragione principale è che gli attuali strumenti per le analisi in vitro e in silico non sono ancora considerati modelli affidabili per la tossicità dei nanomateriali. Gestire il “rumore biologico” (ovvero la variabilità dei dati) in analisi in vitro ad alto rendimento è una delle sfide più urgenti da affrontare. Ugualmente urgente è il bisogno di sviluppare grandi database di dati sperimentali di alta qualità per lo sviluppo e la convalida di strumenti di previsione della tossicità in silico. Come intendete colmare questa lacuna? In MODERN stiamo sviluppando strumenti in silico per la valutazione della nanotossicità usando diversi tipi di informazioni sulle nanoparticelle. Il progetto segue un approccio integrato che associa diversi tipi di informazioni nell’ambito del quadro di specifici percorsi che conducono a un esito avverso. In particolare ci concentriamo sugli effetti della nanotossicità provocati da risposte a stress ossidativo. Abbiamo sviluppato nuove metodologie per il calcolo di nanodescrittori dipendenti dalle dimensioni usando metodi di chimica quantica e modellizzazione molecolare, oltre a nano-(Q)SAR basati sui descrittori sviluppati per una serie di punti finali di ecotossicità in diverse specie, compresi protozoi, alghe e batteri. Un altro risultato è lo sviluppo di un nuovo metodo di normalizzazione per dati omici che è utile per svelare attività genetica e di percorso a una bassa concentrazione (ovvero in condizioni di esposizione ambientale realistiche). Sono stati sviluppati e verificati anche modelli per la previsione delle interazioni della cellula con le nanoparticelle a seconda della composizione della nanoparticella. Infine stiamo cercando di rendere più precisi gli attuali modelli identificando categorie omogenee di nanoparticelle e sviluppando nuovi modelli locali per ogni categoria specifica. I modelli che avete sviluppato soddisfano le vostre aspettative iniziali? Abbiamo dimostrato che l’integrazione di diversi tipi di informazioni (ad es. proprietà fisico-chimiche, caratteristiche strutturali e profili di bioattività a livelli diversi di organizzazione biologica) riguardo gli effetti delle nanoparticelle è fondamentale per lo sviluppo di strumenti in silico adatti alla valutazione del rischio dei nanomateriali e per le decisioni che è necessario prendere a riguardo. Visto che i modelli computazionali possono guidare la progettazione di nuove nanoparticelle con una tossicità controllata, gli strumenti in silico si possono applicare per nanomateriali progettati in modo sicuro. C’è ancora una significativa mancanza di informazione (tra il pubblico) riguardo i modelli perché la tossicità delle nanoparticelle sia valutata in modo appropriato e perché il loro campo di applicazione possa essere ampliato. Di conseguenza, gli attuali modelli si possono usare solo come strumenti di screening preliminare che forniscono un’indicazione dei potenziali effetti nocivi di un nanomateriale. Saranno necessari ulteriori test in vitro (e possibilmente in vivo) per confermare se una data nanoparticella abbia implicazioni per la tossicità o meno. È d’accordo con gli scienziati che affermano che è impossibile fare completamente a meno dei test sugli animali per la valutazione della tossicità delle eNP? In questo momento la risposta è si. I test in vivo saranno necessari per assicurare la sicurezza dei prodotti basati sulla nanotecnologia, specialmente per quelle particelle usate in applicazioni mediche. Lo sviluppo di test in vitro più validi però insieme a strumenti di previsione in silico potrà contribuire a ridurre in modo significativo il numero di animali usati per i test. In un prossimo futuro, con il continuo aumento della potenza di calcolo e con una migliore conoscenza dei meccanismi di nano-bio interazione, sono sicuro che saremo in grado di effettuare simulazioni precise delle interazioni tra nanoparticelle e sistemi biologici che potrebbero sostituire completamente i test sugli animali. Quali sono secondo lei le cose più importanti che ha imparato nel suo lavoro di ricerca finora? La prima e più importante lezione che ho imparato è che la nostra capacità di capire e creare modelli per la nano tossicità è ancora lontana da quella di cui disponiamo per la tossicità chimica. Ci sono ancora lacune significative nella conoscenza dei meccanismi di nanotossicità e dei modelli di azione. Inoltre la quantità di dati disponibili per lo sviluppo di modelli – e soprattutto per la valutazione del modello – è molto limitata rispetto ai dati disponibili per le sostanze chimiche. Ci sono ancora parecchie difficoltà che ostacolano lo sviluppo di strumenti di screening in silico per la nanotossicità e la quantità limitata di dati è solo uno dei fattori limitanti. Tra le altre cose, le esigenze attuali più importanti comprendono lo sviluppo di una nomenclatura per descrivere i nanomateriali in modo non ambiguo; protocolli standardizzati per i test della nanotossicità; protocolli per le analisi di screening ad alto rendimento e le associate metodologie di pre-elaborazione dei dati al fine di generare abbastanza dati da arricchire e migliorare gli attuali modelli in silico e metodi per classificare il pericolo, valutare il rischio e sostenere le decisioni. Quali risultati dovete ancora ottenere prime della fine del progetto a dicembre? Attualmente stiamo valutando la capacità di previsione della chimica quantica e dei descrittori di modellizzazione molecolare per le nanoparticelle di ossido di metallo che abbiamo sviluppato fino a questo momento. Stiamo anche raffinando i metodi computazionali per generare i nanodescrittori in modo da incorporare cambiamenti strutturali come il drogaggio del metallo. Allo stesso tempo stiamo usando informazioni ottenute dalla classificazione delle nanoparticelle per sviluppare modelli di nanotossicità d’insieme basati su una collezione di nano-QSAR sintonizzati localmente. Le informazioni fornite da questi modelli saranno usate in seguito in una fase finale per fornire una classificazione del pericolo e per strumenti preliminari per la valutazione del rischio dei nanomateriali. Per ulteriori informazioni, visitare: Sito web del progetto MODERN

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