Neue Wege für DNA-Reparatur enthüllt
DNA-Schäden treten in allen zellulären Organismen auf. In menschlichen Zellen können die Ursache hierfür normale Stoffwechselaktivitäten des Körpers, Umweltfaktoren oder eine Chemotherapie sein. In der kritischen Phase, in der Zellen ihren genetischen Inhalt replizieren, sind sie anfällig für Läsionen – beschädigte Sektionen eines DNA-Moleküls. Gängige Läsionen, die als DNA-Protein-Quervernetzungen bezeichnet werden, können verhindern, dass die Zelle sich selbst repliziert und zu Genominstabilität führen, die eine Ursache für Krebs und Altersprozesse ist. Trotz der wichtigen gesundheitlichen Implikationen von DNA-Protein-Quervernetzungen, ist nur wenig darüber bekannt, wie diese repariert werden. Wichtige Forschung, die im Rahmen des EU-finanzierten Projekts DPC_REPAIR (Mechanism of DNA-protein cross-link repair in S phase) von einem Forschungsteam durchgeführt wurde, könnte diesen Prozess jetzt erklären. In einer neuen Studie, die in der Fachzeitschrift „Molecular Cell“ veröffentlicht wurde, enthüllte das Team auch manche der Wege, die Zellen für die Reparatur von DNA-Schäden befolgen. Für ihre Experimente nutzen die Forscher Proteinextrakte von Froscheiern. Die Extrakte wurden Xenopus-Fröschen entnommen – einer Gattung, die häufig in biologischen Studien verwendet wird. Aufgrund ihrer Fähigkeit zur Wiederholung der grundlegenden Phasen des Proteinabbaus während der Zellreplikation eignen sich diese Extrakte als gutes Modell zur Untersuchung solcher Läsionen. Unter Verwendung dieser wertvollen Instrumente entdeckte das Team zwei Wege, die Zellen zur Behebung von DNA-Protein-Quervernetzungen nutzen – das Enzym SPRTN und das Proteasom. Ferner wurde ermittelt, wie diese Reparaturprozesse durch DNA-Replikation ausgelöst werden. Implikationen für die Krebsforschung Wenn DNA beschädigt wird, verhindert die Zelle die Zellteilung, um die Auswirkungen auf die Zelle zu minimieren. Viele Arten von Chemotherapie nutzen dieses Prinzip, um Krebszellen abzutöten. Zu verstehen, wie dieser Schaden repariert wird, ist von zentraler Bedeutung für die zukünftige Krebs- und Chemotherapieforschung. „Die meisten Chemotherapeutika induzieren diese Arten von Schäden absichtlich“, sagt der Mitverfasser der Studie Julien Duxin in einem Artikel, der auf der Website für Forschungsnachrichten „Futurity“ veröffentlicht wurde. „Falls wir verstehen können, wie diese Schäden repariert werden, können wir dieses Wissen zur Entwicklung einer Kombinationsbehandlung nutzen, bei der wir einerseits Schäden induzieren und andererseits deren Reparatur in Krebszellen hemmen. Hierdurch hätten wir eine effizientere Möglichkeit, um Krebszellen abzutöten“, erklärt Duxin, außerordentlicher Professor an der Universität Kopenhagen, die das Projekt koordiniert. Die weitere Forschung an zusätzlichen Reparaturwegen ist jedoch entscheidend, da Krebszellen oftmals Wege zur Selbstreparatur finden. „Krebszellen teilen sich schneller als normale Zellen und bedürfen somit mehr DNA-Replikation. Sie sind deshalb sehr empfindlich gegenüber Schäden, die den Replikationsprozess stören. DNA-Replikation kann aber auch eine Schadensreparatur auslösen“, berichtet Duxin. Dies ist häufig der Grund dafür, warum eine zunächst wirksame Chemotherapie nach wenigen Monaten nicht mehr funktioniert: die cleveren Krebszellen haben einen Weg gefunden, um ihre Läsionen zu entfernen oder reparieren. Als nächstes wird sich DPC_REPAIR auf die Identifizierung weiterer Wege fokussieren, über die solche Läsionen repariert werden. Im Fokus werden DNA-Schäden und -Reparatur im Verlauf der Chemotherapie stehen. Weitere Informationen: CORDIS-Projektwebseite
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Dänemark
