Une imagerie pour les récepteurs de la sérotonine
Les récepteurs 5-HT7 appartiennent à un groupe de récepteurs membranaires couplés à la protéine G qui se présentent sous forme de canaux ioniques dépendants du ligand. Ils sont activés par la sérotonine (5-hydroxytryptamine) qui est leur ligand naturel. Ces récepteurs modulent la libération de nombreux autres neurotransmetteurs et de plusieurs hormones. Les récepteurs sérotoninergiques sont impliqués dans de nombreux processus biologiques et neurologiques comme l'agressivité, l'anxiété, l'appétit, la cognition, l'apprentissage, la mémoire, l'humeur, la nausée, le sommeil ou la thermorégulation.Parmi les récepteurs 5-HT, le sous-type 5-HT7 est impliqué dans plusieurs troubles physiopathologiques du cerveau, il constitue par conséquent une cible thérapeutique importante. Les scientifiques ont toutefois du mal à identifier une association directe entre certaines pathologies et les anomalies du récepteur 5-HT7, principalement en raison de l'absence d'un procédé fiable capable de déterminer la concentration des récepteurs in vivo.L'objectif du projet 5-HT RADIOTRACERS («Development of new PET tracers for in vivo 5-HT2A and 5-HT7 brain imaging»), financé par une bourse de recherche Marie Curie, consistait justement à développer un tel outil et à le valider par des études in vivo. La tomographie par émissions de positons (PET, pour positron emission tomography) est un outil non invasif capable de caractériser les récepteurs et les autres cibles in vivo. On peut l'utiliser pour quantifier le nombre de récepteurs disponibles ou la concentration de molécules fixées sur une cible bien spécifique.Le développement d'un traceur 5-HT7 radioactif spécifique faciliterait la compréhension des troubles neurologiques affectés par 5-HT et le suivi des patients souffrant de dépression, de schizophrénie ou de toxicomanie.Pendant les deux années du projet, plusieurs modifications chimiques d'agonistes de 5-HT ont ainsi été développés pour l'imagerie PET. Les critères de sélection considérés comme essentiels par les chercheurs étaient la sélectivité vis à vis de la cible, la lipophilicité et la procédure de marquage. Les neuf meilleurs traceurs PET ont finalement été marqués puis évalués in vivo.Les caractéristiques du dérivé agoniste de type oxindole 5-HT7 se sont révélés les plus prometteuses pour le PET scan. Il a pu être radio-marqué avec un rendement suffisant pour des études PET in vivo en étant bien absorbé par le cerveau et en montrant une cinétique réversible, une caractéristique fondamentale pour la quantification. Finalement, des expériences avec l'antagoniste SB-269970 spécifique du récepteur 5-HT7 ont montré une diminution dose-dépendante de la fixation du marqueur après prétraitement par l'antagoniste.L'objectif principal de cette bourse Marie Curie, développer un traceur PET scan 5-HT7 sélectif, a donc bien été atteint. L'utilisation d'un tel radio-traceur PET chez l'homme pourrait ainsi fournir une image plus complète de certains dysfonctionnements neurologiques et servir de biomarqueur pour ces pathologies.
