Obrazowanie receptorów serotoninowych
Receptory 5-HT należą do grupy receptorów błonowych sprzężonych z białkami G i kanałów jonowych zależnych od ligandów. Są one aktywowane przez neurotransmiter 5-HT, który jest ich naturalnym ligandem. Te receptory modulują uwalnianie wielu neurotransmiterów i wielu hormonów. Receptory 5-HT mają wpływ na wiele procesów biologicznych i neurologicznych, w tym agresję, lęk, apetyt, poznanie, uczenie się, pamięć, nastrój, mdłości, sen i termoregulację. Uważa się, że podgrupa 5-HT7 receptorów 5-HT uczestniczy w patofizjologii zaburzeń mózgu i stanowi ważną grupę cząsteczek docelowych dla leków. Trudno było jednak odnaleźć bezpośrednie powiązanie pomiędzy tymi schorzeniami a nieprawidłowościami w receptorach 5-HT7 z powodu braku metod oznaczania stężenia 5-HT7 in vivo. Celem projektu "Development of new PET tracers for in vivo 5-HT2A and 5-HT7 brain imaging" (5-HT RADIOTRACERS) realizowanego przez program stypendialny Marie Curie Fellowship było opracowanie takiego narzędzia i walidacja jego zastosowania in vivo. Pozytonowa tomografia emisyjna (PET) jest nieinwazyjnym narzędziem do badania receptorów lub innych cząsteczek docelowych in vivo. Znajduje też zastosowanie w oznaczeniach ilościowych dostępnych receptorów i określaniu stężenia leku związanego z określoną cząsteczką docelową. Opracowanie radioznacznika PET do badania receptora 5-HT7 mogłoby pogłębić naszą wiedzę o zaburzeniach neurologicznych, związanych z nieprawidłowościami tego receptora, oraz monitorować stan pacjentów z depresją, schizofrenią lub nałogiem narkotykowym. W czasie pierwszych dwóch lat projektu stworzono szereg zmodyfikowanych agonistów receptora 5-HT7 do zastosowań w obrazowaniu PET. Najważniejszymi parametrami była selektywność względem cząsteczki docelowej, lipofilowość i proces znakowania. Ostateczny zestaw dziewięciu najlepszych znaczników PET został wyznakowany i przetestowany in vivo. Tak zwana oksyndolowa pochodna agonisty receptora 5-HT7 wykazywała najbardziej obiecujące cechy pod względem użyteczności jako radioznacznik PET. Udało się ją wyznakować do zastosowania w badaniach PET in vivo oraz uzyskać znaczący wychwyt w mózgu i odwracalną kinetykę znacznika, co jest istotne w oznaczeniach ilościowych. Na koniec stwierdzono zależne od dawki ograniczenie wiązania po wczesnym potraktowaniu swoistym dla receptora 5-HT7 antagonistą SB-269970. Główny cel programu Marie Curie Fellowship — opracowanie selektywnego znacznika 5-HT7 do badań PET — został osiągnięty. Taki radioznacznik PET odpowiedni do zastosowań u ludzi dostarczyłby pełniejszego obrazu zaburzeń neurologicznych i mógłby służyć jako biomarker chorób.
