Técnicas de imagen para visualizar los receptores de la serotonina
Los receptores 5-HT constituyen un grupo de receptores transmembrana acoplados a proteínas G y canales iónicos activados por ligandos. Su ligando natural, el neurotransmisor 5-HT, es el responsable de activar estos receptores que modulan la liberación de numerosos neurotransmisores y hormonas. Los receptores 5-HT intervienen en diversos procesos biológicos y neurológicos como la agresividad, la ansiedad, el apetito, la cognición, el aprendizaje, la memoria, el humor, las náuseas, el sueño y la termorregulación. Entre los receptores 5-HT, concretamente el subtipo 5-HT7 está involucrado en la fisiopatología de los trastornos neuronales y constituye también una diana farmacológica de interés. No obstante, dado que no se dispone de una técnica adecuada para determinar la concentración de 5-HT7 in vivo, ha sido difícil establecer una relación directa entre un estado patológico y las alteraciones de este receptor. El objetivo de la beca Marie Curie «Development of new PET tracers for in vivo 5-HT2A and 5-HT7 brain imaging» (5-HT RADIOTRACERS) fue crear este tipo de herramienta y validarla in vivo. La tomografía por emisión de positrones (PET) constituye una técnica no invasiva para caracterizar receptores u otro tipo de compuestos in vivo. Con este método se pueden cuantificar los receptores disponibles o la concentración de fármaco unido a una diana específica. Por lo tanto, la generación de un marcador radiactivo de 5-HT7 para la PET podría permitir la adquisición de datos sobre los trastornos neurológicos afectados por el 5-HT y llevar a cabo un seguimiento de los pacientes con depresión, esquizofrenia o adicción a estupefacientes. Durante los dos primeros años de proyecto, se generaron varias modificaciones de agonistas de 5-HT7 para su utilización en la PET. Los parámetros más importantes fueron la selectividad por la diana, la lipofilia y el procedimiento de marcado. Se marcaron y evaluaron in vivo los nueve mejores marcadores para la PET. El agonista de 5-HT7 derivado del oxindol mostró las propiedades más prometedoras para actuar como marcador en la PET. Se marcó radiactivamente para permitir los estudios in vivo con PET y la recaptación cerebral fue elevada y con una cinética reversible, lo cual resulta importante para la cuantificación. Finalmente, tras el pretratamiento con el agonista específico para el receptor 5-HT7 (el SB-269970), se observó una reducción de la unión dependiente de la dosis. Por lo tanto, se alcanzó el objetivo principal de esta beca Marie Curie, es decir, generar un marcador para 5-HT7 selectivo que permite la visualización en la PET. El empleo de este producto en humanos permitiría obtener una imagen más completa de las disfunciones neuronales y, por lo tanto, podría revelarse como un biomarcador de enfermedades.
