Bildgebende Verfahren für Serotoninrezeptoren
Die 5-HT-Rezeptoren gehören zu einer Gruppe von G-Protein-gekoppelten Oberflächenrezeptoren und Liganden-gesteuerten Ionenkanälen und werden durch ihren natürlichen Liganden aktiviert, den Neurotransmitter 5-HT. Diese Rezeptoren modulieren die Freisetzung vieler Neurotransmitter und Hormone und beeinflussen zudem verschiedene biologische und neurologische Prozesse wie Aggression, Angst, Appetit, Intelligenz, Lernfähigkeit, Gedächtnis, Stimmung, Übelkeit, Schlaf- und Wärmeregulation.Unter den 5-HT-Rezeptoren, wird der Untertyp 5-HT7 mit Hirnerkrankungen assoziiert und ist eine wichtige therapeutische Zielstruktur. Eine direkte Verbindung zwischen Krankheiten und Störungen von 5-HT7 herzustellen war allerdings bislang schwierig, da keine Methoden zur Bestimmung der 5-HT7-Konzentration in vivo existieren. So sollte das Marie-Curie-Förderprojekt 5-HT RADIOTRACERS (Development of new PET tracers for in vivo 5) ein solches Instrument entwickeln und es in vivo validieren. PET (Positronenemissionstomographie) ist ein nicht-invasives Verfahren zur In-vivo-Charakterisierung von Rezeptoren und anderen therapeutischen Zielstrukturen, etwa um die Anzahl vorhandener Rezeptoren oder die Bindung eines Wirkstoffs an einen spezifischen Zielort zu messen.So könnte die Entwicklung eines PET-Radiotracers für 5-HT7 Aufschluss über 5-HT-bedingte neurologische Erkrankungen geben und die Überwachung von Patienten mit Depression, Schizophrenie oder Drogenabhängigkeit vereinfachen. Im Verlauf der beiden Projektjahre wurde der 5-HT7-Agonist mehrfach modifiziert, damit er sich für die PET-Bildgebung eignet. Die wichtigsten Parameter hierbei waren Selektivität der Zielstruktur, Lipophilie und Markierungsmethoden. Neun der besten PET-Tracer wurden markiert und in vivo bewertet.Das so genannte 5-HT7 Oxindol-Agonist-Derivat eignete sich aufgrund seiner Eigenschaften optimal als PET-Tracer. Nach radioaktiver Markierung waren dann In-vivo-PET-Studien möglich, wobei sich der Tracer durch gute Aufnahme im Gehirn und reversible Tracer-Kinetik auszeichnet, was wichtige Parameter für die Messung sind. Schließlich reduzierte sich die Bindung dosisabhängig nach Vorbehandlung mit dem 5-HT 7-Rezeptor-spezifischen Antagonisten SB-269970.Damit wurde das Hauptziel des Marie-Curie-Projekts erreicht: die Entwicklung eines PET-Tracers mit 5-HT7-Selektivität. Mit dem leistungsfähigen PET-Radiotracer könnte man beim Menschen neurologische Funktionsstörungen genauer untersuchen, und er könnte sich möglicherweise auch als Biomarker für Krankheiten eignen.
