La mauvaise éducation des lymphocytes T
Les lymphocytes T qui reconnaissent les auto-antigènes sont éliminés dans le thymus par un processus de sélection négative. Lorsque ce processus est défaillant, les cellules T auto-réactives peuvent atteindre et potentiellement détruire divers organes (par exemple le pancréas), et provoquer des maladies auto-immunes comme le diabète. Récemment encore, on croyait que le thymus n'était responsable que de l'induction de la tolérance aux antigènes circulants, et que la tolérance aux antigènes exprimés seulement dans les organes parenchymateux résultait de différents mécanismes. Néanmoins, les preuves indiquent désormais que les cellules épithéliales médullaires du thymus (mTEC) - la population cellulaire responsable de l'éducation des cellules T - transcrivent des centaines de gènes dont ceux dont l'expression est restreinte aux organes parenchymateux. Résultat, les cellules T se voient présenter des auto-antigènes de tissus profonds qu'ils pourraient rencontrer une fois libérés dans l'organisme. Les données récentes démontrent que la capacité des mTEC à exprimer des milliers de gènes à antigène à restriction de tissu (TRA, pour tissue-restricted-antigen) est en grande partie régulée par un produit du gène régulateur auto-immun (Aire). Pour comprendre les mécanismes moléculaires par lesquels Aire induit l'expression ectopique des TRA dans les mTEC, les scientifiques du projet AIRE-TOP2A (The role of Topoisomerase 2a in Aire-mediated induction of immunologic tolerance), financé par l'UE, ont cherché à identifier les partenaires interagissant d'Aire. L'interaction et les analyses fonctionnelles ont révélé que la régulation de l'expression du gène TRA implique la protéine déacétylase Sirt1, ainsi qu'un complexe multi-moléculaire consistant en de nombreux éléments de contrôle transcriptionnel. Les chercheurs ont pu imiter et restaurer la capacité d'Aire par le médicament anticancéreux étoposide, qui inhibe la fonction topoisomérase-2. Par ailleurs, ils ont observé qu'Aire était associée aux composants de la réaction de la lésion de l'ADN pour transmettre l'expression génique in vivo. Les résultats de l'étude AIRE-TOP2A fournissent de nombreuses informations fondamentales sur le processus de la sélection négative des cellules T. Plus important, ils forment la base pour des études futures d'Aire en matière d'auto-immunité.
Mots‑clés
Lymphocytes T, système immunitaire, auto-immunité, sélection négative, Aire, TRA
